蛋白水解靶向嵌合體(proteolysis targeting chimera, PROTAC)是一種雙頭分子,能夠通過誘導(dǎo)選擇性蛋白水解來除去不需要的蛋白質(zhì)。PROTAC由兩個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合部分組成，一個(gè)用于結(jié)合E3泛素連接酶,而另一個(gè)用于結(jié)合靶蛋白。通過結(jié)合兩種蛋白質(zhì),PROTAC將靶蛋白帶至E3連接酶,導(dǎo)致靶蛋白的標(biāo)記(即泛素化),隨后被蛋白酶體降解。泛素化涉及三個(gè)主要步驟:活化、偶聯(lián)及連接,分別由泛素活化酶(E1),泛素偶聯(lián)酶(E2)及泛素連接酶(E3)進(jìn)行。此連續(xù)級聯(lián)的結(jié)果是將泛素與靶蛋白共價(jià)結(jié)合。泛素化的蛋白質(zhì)會(huì)由蛋白酶體降解。

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支鏈APC經(jīng)由PROTAC的連接子部分將抗體與PROTAC偶聯(lián)。支鏈APC可以被視為抗體-藥偶聯(lián)物(ADC)的類似物,其中,常規(guī)ADC中的負(fù)載經(jīng)PROTAC置換,PROTAC經(jīng)由PROTAC中的連接子與抗體偶聯(lián)。即,在支鏈APC中 ,抗體(或其結(jié)合片段)經(jīng)由連接子(L3)與PROTAC經(jīng)由PROTAC的連接子部分(L')共價(jià)連接,而非經(jīng)由靶蛋白結(jié)合部分(A)或泛素連接酶結(jié)合物(B)連接?？贵w上的共價(jià)連接可以在蛋白質(zhì)部分(例如,恒定區(qū)或可變區(qū))上或在碳水化合物(糖部分)上。

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2-Bromo-2,2-dimethyl-acetamido-PEG3-acid、2-Hydroxyethyl disulfide mono-tosylate、2-Phthalimidehydroxy-acetic acid、20-(tert-Butoxy)-20-oxoicosanoic acid?、22-(tert-Butoxy)-22-oxodocosanoic acid?、3,4-Dibromo-Mal-PEG2-amine、3,4-Dibromo-Mal-PEG2-amine TFA?

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PROTAC

靶蛋白配體、連接子Linker、E3 連接酶配體

PROTAC Linker

蛋白降解靶向嵌合體

雙功能小分子PROTAC

PROTAC Linker泛素一靶蛋白的配體

BTK-PROTAC-E3 三元絡(luò)合物

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瑞禧WFF.2022.7