高度異質(zhì)性的肝癌，在免疫治療時(shí)代，迎來了諸多免疫聯(lián)合方案的突破。但諸多研究都是公開標(biāo)簽，且對(duì)照組多為索拉非尼，導(dǎo)致獲批的不同免疫聯(lián)合方案的療效對(duì)比，只能從真實(shí)世界中進(jìn)行探索。本文主要梳理：阿替利珠單抗加貝伐珠單抗 vs. 侖伐替尼；不同PD-1聯(lián)合侖伐替尼的療效探索。

——T+A對(duì)比侖伐替尼——

研究背景和目的：

• 阿替利珠單抗加貝伐珠單抗與侖伐替尼尚未在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行比較；

• 此研究為回顧性多中心研究，在真實(shí)世界中比較侖伐替尼和阿替利珠單抗加貝伐珠單抗作為不可切除HCC患者一線治療的臨床療效和安全性。

研究方法

• 使用侖伐替尼、阿替利珠單抗加貝伐珠單抗的患者臨床特征通過治療加權(quán)逆概率（IPTW）方法進(jìn)行平衡，該方法對(duì)患者特征進(jìn)行加權(quán)，并測(cè)量兩個(gè)治療組中每個(gè)患者的結(jié)果，總生存率（OS）是主要研究終點(diǎn)。

研究結(jié)果

• 研究共計(jì)納入1341名接受侖伐替尼治療的患者和864名接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者；

• 在IPTW調(diào)整后，阿替利珠單抗加貝伐珠單抗與侖伐替尼相比，沒有顯示出生存優(yōu)勢(shì)HR 0.97（p=0.739）；

• 在病毒肝炎患者中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比侖伐替尼可延長OS（HR：0.76；p=0.024）。相反，侖伐替尼延長了非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性肝病患者的OS（HR:1.88；p=0.014）；

• 在經(jīng)IPTW調(diào)整的人群中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗相比于侖伐替尼，對(duì)大多數(shù)記錄的不良事件具備更好的安全性特征。

研究結(jié)論

• 研究沒有發(fā)現(xiàn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和侖伐替尼在OS方面存在任何有意義的差異；

• 盡管提供了一些提示，表明非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性肝病患者可能會(huì)從侖伐替尼治療中獲益更多，而病毒病原學(xué)患者則會(huì)從阿替利珠單抗加貝伐珠單抗中獲益更多。
  

——侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1單抗的真實(shí)世界研究——

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解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心與北京協(xié)和醫(yī)院兩大中心針對(duì)侖伐替尼聯(lián)合免疫治療進(jìn)行了一個(gè)大隊(duì)列真實(shí)世界研究（n=378），發(fā)表于2022年ASCO會(huì)議上。

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設(shè)定的入組標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下四點(diǎn)：?

• 腫瘤要求：臨床診斷或病理學(xué)診斷的不可切除肝細(xì)胞癌；?

• 肝功要求：Child-Pugh等級(jí)A、B級(jí)；?

• 病灶要求：至少具有一個(gè)可測(cè)量的病灶；?

• 治療要求：至少接受過一個(gè)療程侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1抗體治療.

設(shè)定的研究終點(diǎn)為：?

• 主要研究終點(diǎn)：總生存期OS；?

• 次要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期PFS、客觀緩解率ORR、疾病控制率DCR；安全性指標(biāo)AE.

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：?

有效性：RECISTv1.1;?

安全性：CTCAEv5.0.

基線主要特點(diǎn)包括：?

• 腫瘤分期：BCLC-B期的患者12.7%，C期的患者87.3%；?

• 人口學(xué)特點(diǎn)：中位年齡55歲，以男性患者為主；?

• 體能評(píng)分特點(diǎn)：ECOG 0分（43.7%），1分（43.4%），2分（13.0%）；?

• 肝功特點(diǎn)：Child-Pugh A級(jí)（77.5%），B級(jí)（22.5%）。?

最終結(jié)果整理如下：?

有效性指標(biāo)有效性數(shù)據(jù)

• mOS 17.8m?

• mPFS 6.9m

• ORR 19.6%

• DCR 73.5%

值得探索的是，從下面的生存曲線來看，帕博利珠單抗組的OS與其他組的OS目前沒有差異。

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三百多例患者的真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，mOS達(dá)到17.8m，從亞組數(shù)據(jù)來看，帕博利珠單抗組的OS與其他組的OS目前沒有差異?？梢钥闯?，相較于T+A中國亞組患者的mOS為24m，還是有差距的。當(dāng)然，真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，一般都是要低于臨床試驗(yàn)展示出的數(shù)據(jù)的。但也側(cè)方面展示出，很多臨床研究中的優(yōu)效性數(shù)據(jù)，在真實(shí)世界中并不一定能重復(fù)。但鑒于亞組樣本量以及真實(shí)世界中各種混雜因素的干擾，藥物療效的差異還需要前瞻性大隊(duì)列進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證分析。

此項(xiàng)真實(shí)世界研究公布之后不久，Leap002研究宣告失利，對(duì)照組侖伐替尼單藥患者進(jìn)展后再采用免疫方案，基于這個(gè)真實(shí)世界的數(shù)據(jù)來看，可能效果差不太多，進(jìn)一步增加了Leap002優(yōu)效性的難度。很可惜的一個(gè)結(jié)果，畢竟是全球多中心的大III期研究，MSD公司本身所具有的臨床試驗(yàn)突破能力也讓人很佩服。相較于全球K藥的市場(chǎng)銷量的不斷增長，與MSD強(qiáng)大的臨床布局能力是密不可分的。但創(chuàng)新藥的研究，成功者少，失敗者多。尤其是在日益精準(zhǔn)多途徑綜合治療腫瘤的當(dāng)下，任何一項(xiàng)推進(jìn)的III期研究，最大的隱憂在于周期過長，臨床實(shí)際治療現(xiàn)狀已經(jīng)改善很多，對(duì)照組出組患者接受新的標(biāo)準(zhǔn)方案的比例增高。特別是近年來發(fā)展迅猛的ICIs，無論是FDA還是CDE，整個(gè)行業(yè)的監(jiān)管環(huán)境在日趨嚴(yán)格，想要在OS上做出差異性，著實(shí)考量產(chǎn)品的能打性。

另外，LEAP-002研究的失利，一定程度上與HBV感染導(dǎo)致的HCC入組的患者比例低有關(guān)。也與T+A vs. 侖伐替尼 研究結(jié)果相一致，病毒性感染型HCC患者，更能從免疫治療中獲益。

該結(jié)論來源于一篇發(fā)表在Nature 上的研究報(bào)道，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三項(xiàng)肝癌臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三項(xiàng)研究中，免疫治療后都有明確的總生存期（OS）獲益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所導(dǎo)致的肝癌，獲益并不明顯。

免疫療法對(duì)HCC患者的療效與疾病成因有關(guān)

進(jìn)一步的隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)， NAFLD成因的HCC患者接受免疫治療后總生存期更短，另外一項(xiàng)118位HCC患者（11人患有NAFLD）的隊(duì)列數(shù)據(jù)也是如此，合并NAFLD的患者OS遠(yuǎn)低于不合并患者。由此可之，合并脂肪肝的HCC患者，抗PD-1單抗治療后，效果遠(yuǎn)低于病毒性HCC患者。