鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴性的調(diào)節(jié)性細胞死亡形式，由過度脂質(zhì)過氧化所引起，與各種類型腫瘤的發(fā)生和治療反應(yīng)有關(guān)。近年來，鐵死亡已成為許多科研人員瞄準(zhǔn)的新方向。

廣州醫(yī)科大學(xué)的唐道林教授和巴黎大學(xué)Guido Kroemer教授在《Nature Reviews Clinical Oncology》雜志發(fā)表了題為《Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer》的綜述文章。系統(tǒng)性、全方位的為大家介紹了鐵死亡在腫瘤中的角色和作用。

鐵死亡可以通過兩條主要途徑啟動：外源性(轉(zhuǎn)運蛋白依賴)途徑，以及內(nèi)源性(酶調(diào)節(jié))途徑。

圖1|?鐵死亡的分子機制

鐵積累的增加、自由基的產(chǎn)生、脂肪酸供應(yīng)和脂質(zhì)過氧化是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵。多種氧化和抗氧化系統(tǒng)，與自噬和膜修復(fù)機制一起作用，塑造了鐵死亡脂質(zhì)過氧化的過程。

圖2| 鐵死亡中的鐵代謝機制
在腫瘤發(fā)生過程中，鐵死亡具有促進和抑制腫瘤的雙重作用，這依賴于腫瘤微環(huán)境中損傷相關(guān)分子模式（damage- associated molecular patterns (DAMPs)）的釋放和鐵死亡性損傷引發(fā)的免疫反應(yīng)激活。

RAS家族的癌基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人類癌癥中最常見的突變。鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3已表現(xiàn)出對工程性（engineered）RAS突變的腫瘤細胞具有選擇性致死活性；TP53在大約50%的人類癌癥中存在雙等位突變或缺失，導(dǎo)致野生型p53活性喪失，腫瘤進展不受抑制。TP53的變異（突變或多態(tài)性）可調(diào)節(jié)p53促進細胞凋亡和鐵死亡的能力；NFE2L2是氧化應(yīng)激信號的主要調(diào)節(jié)者，在腫瘤進展中具有雙重作用，NFE2L2的功能獲得性（gain-of-function）突變或KEAP1的功能喪失性（loss-of-function）突變進一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過來可能會影響對鐵死亡的抵抗力；缺氧會促進腫瘤的形成和治療耐藥性，EMT（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化）被認為可以產(chǎn)生腫瘤干細胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移擴散，并在臨床治療過程中產(chǎn)生耐藥性，在人類癌細胞系和類器官中，高度間充質(zhì)樣細胞狀態(tài)與鐵死亡的選擇易感性有關(guān)。

圖3 | EMT在鐵死亡中的作用
鐵死亡會影響化療、放療和免疫治療的療效，因此聯(lián)合使用針對鐵死亡信號的藥物可以改善這些治療的效果。

腫瘤細胞（包括腫瘤干細胞）的代謝重編程如何與癌細胞特異性的鐵死亡反應(yīng)相耦合尚不清楚?；蚬こ绦∈竽Ｐ秃腿祟惸[瘤類器官模型是評估代謝重編程和相關(guān)因素對鐵死亡影響的重要臨床前工具。

圖4 |?鐵死亡在腫瘤免疫中的作用

鐵死亡在腫瘤生物學(xué)和治療中具有復(fù)雜和高度的背景依賴性作用。制定轉(zhuǎn)化型（translational）抗癌策略可能是一個復(fù)雜的過程，并依賴于持續(xù)的研究，以更好地了解鐵死亡的調(diào)節(jié)機制和信號通路。尋找有助于檢測和追蹤鐵死亡的生物標(biāo)記物將是未來幾年里一個活躍的研究領(lǐng)域。

這篇綜述系統(tǒng)、全面地介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機制，描述了鐵死亡與腫瘤相關(guān)信號通路之間的串?dāng)_，并討論了鐵死亡在全身（systemic）治療、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用。給未來的相關(guān)研究帶來深刻啟發(fā)！
參考文獻：Chen, X., Kang, R., Kroemer, G.?et al.?Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer.?Nat Rev Clin Oncol?18,?280–296 (2021).

Doi:10.1038/s41571-020-00462-0

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