精神分裂癥是一種多呈緩慢性或亞急性發(fā)生的復雜重性精神病，常涉及認知、行為、情感等多方面的障礙，病情及癥狀多樣化。其癥狀可分為三類: 陽性癥狀（幻覺、妄想、概念紊亂和思維形式障礙）、陰性癥狀（刻板思維、情緒遲鈍、缺乏愉悅感、社交退縮、意志缺乏）和認知功能障礙。動物模型可以模擬精神分裂癥的病理變化和表型，為進一步探索其發(fā)病機制提供了可能。精神分裂癥嚙齒動物模型主要有藥理學動物模型、神經(jīng)發(fā)育動物模型、轉(zhuǎn)基因動物模型及多種方法綜合建立的動物模型四種，其中以藥理模型的應用最為廣泛且經(jīng)典，其它模型實則更貼近人類精神分裂癥的發(fā)病過程，是近年來新興的研究熱點。

造模方法

一、藥理學動物模型

01

環(huán)苯己哌啶（PCP）誘導的動物模型

原理：PCP是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的非競爭性受體拮抗劑，通過腹腔注射的方式將其注射到大鼠體內(nèi)，大鼠可產(chǎn)生類似于精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀。

造模方法1：SD大鼠進行7.5mg/kg PCP，1次/d連續(xù)腹腔注射14 d。

造模方法2：DDY種雄性小鼠連續(xù)兩周皮下注射3 mg/kg和10 mg/kg 劑量的PCP的方法成功建立精神分裂癥小鼠模型，該建立模型的方式因能夠促使小鼠的社會行為減少可用于研究精神分裂癥的陰性性狀。

02

氯胺酮誘導的動物模型

造模方法1：5周齡SD大鼠，分別以15mg/kg、30mg/kg和60mg/kg劑量的氯胺酮對大鼠進行腹腔注射，2次/d，連續(xù)一周，建立了氯胺酮慢性給藥動物模型。

造模方法2：分別對出生后第6天的SD大鼠頸背部皮下注射劑量為15 mg/kg、30 mg/kg和60 mg/kg氯胺酮，2 次/d，直到出生后第21 天，建立了新生期氯胺酮重復處理的動物模型。

優(yōu)缺點：使大鼠體質(zhì)量增加的速度變慢，造成動物成年后持久的工作記憶缺陷，但是對成年后的自發(fā)活動幾乎不產(chǎn)生影響，可用于研究精神分裂癥的認知障礙。

03

地卓西平馬來酸鹽（MK801）誘導的

動物模型

MK801是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）的非競爭性受體拮抗劑。

造模方法：近交系BALB /c小鼠、近交系C57BL /6小鼠及遠交群ICR小鼠分別腹腔注射劑量為0.6mg/kg的MK801能夠建立可行的精神分裂癥小鼠模型。

優(yōu)缺點：MK801誘導的精神分裂癥動物模型在移動加快以及刻板性動作方面已展示出與精神分裂癥類似的特征行為，具有穩(wěn)定性好、可重復等優(yōu)點。但是，不同的給藥劑量和方式會導致不同的研究結(jié)果。

04

雙環(huán)己銅草酰二腙（CPZ）誘導的

動物模型

造模方法：0.2%的CPZ飼喂C57BL/6小鼠，建立可行的精神分裂癥小鼠模型。

優(yōu)點：此模型較好地展現(xiàn)出精神分裂癥所表現(xiàn)出的白質(zhì)脫髓鞘以及精神病癥狀。

二、神經(jīng)發(fā)育動物模型

神經(jīng)發(fā)育模型是通過干擾正常的神經(jīng)發(fā)育來模擬精神分裂癥發(fā)病過程，包括早期海馬損傷動物模型、隔離飼養(yǎng)、母嬰分離以及電刺激動物模型。

01

早期海馬損傷動物模型

造模方法：將出生7d的大鼠作為實驗對象，通過對其海馬腹側(cè)區(qū)注射一定劑量的IBO，從而建立精神分裂癥大鼠模型。

優(yōu)點：該模型雖然是在大鼠早期損傷海馬，但是相關癥狀直到青春期后才表現(xiàn)。上述癥狀與該病多發(fā)于人類青壯年的時間大致吻合。

02

隔離飼養(yǎng)動物模型

隔離飼養(yǎng)是指將出生21d，即剛斷奶的仔鼠與同伴隔離，進行單獨飼養(yǎng)。

造模方法：將剛斷奶的雄性SD大鼠進行單籠飼養(yǎng)，建立了隔離飼養(yǎng)大鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)與不限制飲食及4只/籠飼養(yǎng)的大鼠相比，隔離飼養(yǎng)的大鼠有較高的體質(zhì)量，且難以適應環(huán)境。

優(yōu)缺點：雖然隔離飼養(yǎng)動物模型能夠較好地展現(xiàn)環(huán)境對神經(jīng)發(fā)育的影響以及由此產(chǎn)生的行為和生理生化方面的變化，但是飼養(yǎng)環(huán)境的細微差異會對結(jié)果的表現(xiàn)產(chǎn)生顯著的影響。

03

母嬰分離動物模型

母嬰分離作為一種重要的早期社會剝奪方式，一直是研究生命早期應激對個體生理及心理造成不良影響的經(jīng)典動物模型。有研究表明，一次24h的母嬰分離不僅對Wistar大鼠的前脈沖抑制和潛伏抑制有較大損害，而且可以明顯增加Wistar大鼠的刻板嚙齒行為。

04

電刺激動物模型

造模方法：200～300g的雌性Wistar大鼠右側(cè)VTA腦區(qū)埋置電極，然后讓其術(shù)后恢復14d，在安靜狀態(tài)下給予刺激建立精神分裂癥大鼠模型。刺激參數(shù)為波寬1ms、頻率100Hz及持續(xù)2s，以10μA為梯度，10～100μA刺激10次，5min/次，確保前次刺激不產(chǎn)生余留效應而影響實驗結(jié)果。

優(yōu)點：該模型不僅可以模擬精神分裂癥的陰性癥狀和陽性癥狀，而且還具有較高的穩(wěn)定性，可以長期使用。

三、轉(zhuǎn)基因動物模型

01

兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶基因（COMT）

敲除動物模型

COMT是通過全基因組掃描及對與精神分裂癥風險相關的幾個區(qū)域繪制識別出的易感基因之一。精神分裂癥的嚴重程度與COMT val158me基因多態(tài)性有著密切的關系。根據(jù)Desbonnet等研究表明，COMT雜合子基因缺失能夠?qū)е缕鋵π颅h(huán)境的探索功能和社會能力障礙，COMT基因敲除鼠則表現(xiàn)出增加空間學習及工作記憶能力。

02

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白基因（NRG1）敲除動物模型

NRG1是一個與促進精神分裂癥發(fā)生相關的基因，是精神分裂癥易感基因之一，其受體是ErbB4。有研究者利用基因敲除及轉(zhuǎn)基因技術(shù)建立精神分裂癥動物模型，發(fā)現(xiàn)NRG1敲除鼠能夠表現(xiàn)出類精神分裂癥的行為。該模型造成的損傷可以通過抗精神藥物改善，所以該模型可以較好地用于研究精神分裂癥的發(fā)病機理和藥物的作用機制。

03

精神分裂癥斷裂基因1（DISC1）

敲除動物模型

DISC1是精神分裂癥易感基因之一。DISC1轉(zhuǎn)基因小鼠具有良好的空間學習的能力。然而，該小鼠對工作的記憶和執(zhí)行卻不太理想。DISC1基因敲除動物模型可用來研究精神分裂癥的發(fā)病機理以及治療方法。

四、多種方法綜合建立的動物模型

01

藥理學方法與神經(jīng)發(fā)育方法綜合建立的

動物模型

造模方法：出生后6d的SD大鼠進行頸背部皮下注射30mg/kg氯胺酮，2次/d，給藥至出生后21d，同時在出生后9d與母鼠分籠24h，成功建立新生期氯胺酮重復處理聯(lián)合母嬰分離動物模型。

02

藥理學方法與轉(zhuǎn)基因方法綜合建立的

動物模型

造模方法：選擇C57BL/6及GAD67-GFP基因敲入小鼠作為實驗對象，通過連續(xù)腹腔注射14d，MK801建立精神分裂癥小鼠模型，同時發(fā)現(xiàn)長期給予不超過1mg/kg 的MK801可使小鼠的共濟失調(diào)行為和刻板運動減少，這表明小鼠的共濟失調(diào)行為以及刻板運動與給藥的劑量具有明顯的相關性。

03

神經(jīng)發(fā)育方法與轉(zhuǎn)基因方法綜合建立的

動物模型

造模方法1：對NRG1基因敲除的小鼠施加慢性的社會應激，導致小鼠表現(xiàn)出對新環(huán)境探索以及空間學習能力的障礙，并且增加小鼠成年后發(fā)生精神分裂癥的幾率。

該模型是研究精神分裂癥病理生理機制的良好模型。

造模方法2：通過對新生大鼠進行隔離飼養(yǎng)聯(lián)合PCP注射建立了精神分裂癥大鼠模型，該模型能夠誘發(fā)大鼠更深的認知障礙。

總結(jié)

由于精神分裂癥發(fā)病原因復雜，多種因素綜合作用的結(jié)果，因此采用多種方法綜合建立的該病癥動物模型能夠更好地模擬精神分裂癥的癥狀。上述方法既能夠保留單一方法建立模型的優(yōu)點，又能在一定程度上克服單一方法建立模型的缺陷。因此，采用多種方法綜合建立精神分裂癥動物模型將是精神分裂癥理想模型制作的重要方向。繼續(xù)深入研究精神分裂癥模型，將為基因水平，預測精神分裂癥的發(fā)生幾率以及治療精神分裂癥提供可能性。

來源：

[1]王鳳娟,于小亞,丁瑜,張金玉,袁寶,胡進平.精神分裂癥動物模型的研究進展[J].實驗動物科學,2021,38(05):70-74.

[2]呂靜妍,賀瑩,陳曉崗.精神分裂癥嚙齒類動物模型的構(gòu)建[J].國際精神病學雜志, 2021,48(05):769-773+781.DOI:10.13479/j.cnki.jip.2021.05.001.