?毒理學(xué)基礎(chǔ)總結(jié)歸納

?第一章? 緒論

?一、名詞解釋?

1、毒理學(xué)（Toxicology）：研究毒物性質(zhì)與機(jī)體或生態(tài)系統(tǒng)相互作用規(guī)律的學(xué)科。（包括毒性、入侵途徑、中毒機(jī)理和病理過程）

2、現(xiàn)代毒理學(xué)（modern?Toxicology?）：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對(duì)生物系統(tǒng)（living?systems）和生態(tài)系統(tǒng)（ecosystem）的損害作用/有害效應(yīng)（adverse/harmful?effects）與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。

?二、問答題?

1、簡(jiǎn)述毒理學(xué)的基本功能以及三大領(lǐng)域：?

答：⑴毒理學(xué)兩個(gè)基本功能：

①檢測(cè)理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）；??

②評(píng)價(jià)在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能）；???

⑵三大研究領(lǐng)域：

①?描述毒理學(xué)（descriptive?toxicology）

②?機(jī)制毒理學(xué)（mechanistic?toxicology）?????

③ 管理毒理學(xué)（regulatory?toxicology）?

2、毒理學(xué)方法：

答：體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物試驗(yàn)），體外試驗(yàn)，人體試驗(yàn)，流行病學(xué)研究

?3、3R原則：

答：替代，減少，優(yōu)化和改良?

第二章? 毒理學(xué)基本概念

?一、名詞解釋?

1、外源化學(xué)物（Xenobiotics）：是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作?用的化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。?

2、毒性（toxicity）：化學(xué)物引起有害作用的固有能力，毒性是一種內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。?

3、毒物（toxic?substance?,?poison?，toxicant）：在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)。

?4、損害作用（adverse?effect）：指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。?

5、非損害作用（non-adverse?effect）：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在生物題適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，生物體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。?

6、速發(fā)型毒作用（immediate?toxic?effect）：某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的毒作用。?

7、遲發(fā)型毒作用（delayed?toxic?effect）：在一次或多次暴露某種外源性化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。?

8、局部毒性作用（local?toxic?effect)：某些外源化學(xué)物在生物體暴露部位直接造成的損害作用。

9、全身毒作用（systemic?toxic?effect)：外源化學(xué)物被機(jī)體吸收后并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。?

10、劑量（dose）：是決定外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用的重要因素。?

11、暴露劑量：表示個(gè)人或人群暴露的物質(zhì)的量；動(dòng)物的暴露劑量被稱為給予劑量。

12、內(nèi)劑量：為經(jīng)吸收到機(jī)體血液的外源化學(xué)物的量。?

13、靶器官劑量：為發(fā)生損害作用部位的外源化學(xué)物的量，可更好地反映劑量-效應(yīng)關(guān)系，也稱到達(dá)劑量和生物有效劑量。?

14、靶器官：外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官。?

15、生物標(biāo)志（biomarker）：外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。通常把生物標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。

16、暴露生物標(biāo)志（biomarker?of?exposure）：是測(cè)定組織，體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物其代謝產(chǎn)物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。包括內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)標(biāo)志。?

17、效應(yīng)生物標(biāo)志（biomarker?of?effect）：機(jī)體中可測(cè)出的生化生理行為和其他改變的指標(biāo)，包括反應(yīng)早期的生物效應(yīng)結(jié)構(gòu)和功能改變及疾病的三類標(biāo)志物，提示與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。?

18、易感生物標(biāo)志（?biomarker?of?susceptibility）：是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反應(yīng)機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性化學(xué)物物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。?

19、毒物興奮效應(yīng)（Hormesis）：指毒物在低劑量時(shí)有刺激作用，而在高劑量時(shí)有抑制作用。其基本形式是U?型?，雙相劑量-?反應(yīng)曲線。?

20、絕對(duì)致死劑量或濃度?（LD100/LC100）：指引起一組受試動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。?

21、半數(shù)致死劑量/濃度（?LD50/LC50?）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡所需的劑量或濃度。通過統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50?的數(shù)值越小。?

22、最小致死劑量或濃度（?MLD，LD01或MLC）：指一組試驗(yàn)動(dòng)物中僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。?

23、最大非致死劑量或濃度（LD0或LC0）：指在一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。?

24、觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）：?在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）某種有害作用的最低劑量或濃度。?

25、未觀察到有害作用的水平（NOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。?

26、閾值（threshold）：一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。?

27、急性毒作用帶（acute?toxic?effect?zone，?Zac）：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac。Zac?值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。?

28、慢性毒作用帶（chronic?toxic?effect?zone，?Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch=?Limac?/Limch。Zch值大，說明Limac?與Limch?之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。?毒作用帶的概念以化學(xué)物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒效應(yīng)為中心反映其毒作用特點(diǎn)。?

29、毒效應(yīng)（toxic?effect）：又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時(shí)，毒效應(yīng)會(huì)相應(yīng)改變。毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，而毒效應(yīng)是一種表現(xiàn)。?

30、毒效應(yīng)譜?（spectrum?of?toxic?effect）：是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機(jī)體多種變化。?

31、量反應(yīng)（graded?response)：屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可用某種測(cè)量數(shù)值表示。效應(yīng)（effect）是量反應(yīng)，表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后造成的個(gè)體，器官或組織的生物學(xué)改變。?

32、質(zhì)反應(yīng)（quantal?response）：屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽(yáng)性”、“有或無(wú)”來(lái)表示。?反應(yīng)（response）是質(zhì)反應(yīng)，指暴露某一些化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比率。?

二、問答題?

1、生物學(xué)標(biāo)志有哪幾類：

答：（1）暴露生物學(xué)標(biāo)志：測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。?

（2）效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：機(jī)體中可測(cè)出的生理、生化、行為或其它改變的指標(biāo)。反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。?

（3）易感生物學(xué)標(biāo)志：反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。

?2、半數(shù)致死量的概念和意義：?

答：半數(shù)致死量是指引起半數(shù)動(dòng)物死亡所需的劑量。?意義：常用以表示急性毒性的大小，最敏感。LD50是藥物重要特征性參數(shù)之一;有助于計(jì)算其他相關(guān)的毒性參數(shù);為藥物急性毒性分級(jí)依據(jù);為長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)和臨床藥理評(píng)價(jià)提供指標(biāo)及劑量設(shè)計(jì)依據(jù);為毒效應(yīng)靶器官確定和機(jī)制分析提供線索;作為生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)控的檢測(cè)措施。

?3、簡(jiǎn)述急性毒性求LD50?的計(jì)算方法：

?答：（1）霍恩（Horn）法：?

a.要求：①4?個(gè)劑量組，且各劑量組呈等比排列，組距為2.15?倍或3.16?倍?。

②每組動(dòng)物數(shù)相等，為4－5?只，根據(jù)動(dòng)物死亡情況查表求LD50?值及其95%可信區(qū)間。

b.優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便，使用動(dòng)物數(shù)少。?

c.缺點(diǎn)：求得的95%可信限范圍大，不夠精確。

（2）改進(jìn)寇氏法：?

a.?要求：①各劑量組組距呈等比排列，設(shè)6~8?組；②各組動(dòng)物數(shù)相等；③最低劑量組死亡率＜20%，最高劑量組死亡率＞80%。

（3）序貫法：?

a.?方法：先以一個(gè)劑量進(jìn)行試驗(yàn)，如動(dòng)物死亡，則以下一個(gè)小劑量試探，若仍死亡則以更小劑量試探；如動(dòng)物存活，則以較大劑量試探，依次類推，最終求出LD50。?

b.?優(yōu)點(diǎn)：節(jié)省動(dòng)物，一般12?到14?只動(dòng)物即可完成試驗(yàn)。?

c.?缺點(diǎn)：只適用于動(dòng)物快速發(fā)生中毒反應(yīng)及死亡的化學(xué)毒物，凡引起遲發(fā)死亡的化學(xué)物不適用。

d.??⑷Bliss?法：又稱最大似然性法（maximum?likelihood?method），被認(rèn)為是最精確的LD50?計(jì)算方法。我國(guó)《新藥臨床前毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》及《新藥（西藥）毒理技術(shù)要求規(guī)范》均推薦此法。Bliss?法試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求不是太嚴(yán)格，但該法計(jì)算復(fù)雜，現(xiàn)多利用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行運(yùn)算。?

第三章? 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化?

一、名詞解釋?

1、生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）：外源化學(xué)物穿越生物膜的過程，且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。包括吸收，分布，排泄。?

2、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱代謝轉(zhuǎn)化，化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為心得衍生物的過程。?

3、代謝解毒（metabolic?detoxification）：化學(xué)毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后成為低毒或無(wú)毒的代謝物的過程。?

4、代謝活化（metabolic?activation）或生物活化（bioactivation）：一些化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變，致癌，致畸作用的現(xiàn)象。?

5、蓄積（accumulation）：化學(xué)毒物的吸收速度超過排泄速度，以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象，包括物質(zhì)蓄積和功能蓄積。其蓄積的部位均可認(rèn)為是儲(chǔ)存庫(kù)。?

6、腸肝循環(huán)（enterohepati?circulation）：一部分如葡萄糖醛酸結(jié)合物可為腸道菌群水解，脂溶性增強(qiáng)，被腸道重吸收，返回肝臟，形成腸肝循環(huán)。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物半減期、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。?

7、脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度，當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。?

8、血?dú)夥峙湎禂?shù)：氣壓差為零，吸收不在進(jìn)行時(shí)，某氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度（mg/L）與在肺泡中的濃度（mg/L）之比。?

9、穿透階段：化學(xué)毒物通過被動(dòng)擴(kuò)散透過角質(zhì)層的過程。?

10、吸收階段：化學(xué)毒物通過表皮深層（顆粒層，棘層和生發(fā)層）和真皮層并經(jīng)毛細(xì)血管或毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)多的過程。?

11、酶的誘導(dǎo)：許多化學(xué)毒物可以引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)的現(xiàn)象。?

12、毒物代謝酶的激活：化學(xué)毒物直接作用于酶，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的誘導(dǎo)合成。

13、?ADME過程：吸收，分布，代謝，排泄過程。

二、問答題?

1、簡(jiǎn)述經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點(diǎn)及影響因素：

答：（1）經(jīng)胃腸道吸收：吸收方式主要通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可以通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、濾過、胞飲或吞噬；吸收部位主要在小腸。?

影響胃腸道吸收的因素：

①?化學(xué)物的脂溶性和水溶性；

②?胃腸道的酸堿度；

③ 消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸的蠕動(dòng)和排空速度以及腸道菌叢等也可對(duì)吸收產(chǎn)生一定的影響。?

（2）經(jīng)呼吸道吸收：吸收對(duì)象氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）氣溶膠（煙、霧、粉塵）；?吸收的方式——簡(jiǎn)單擴(kuò)散；?主要的吸收器官——肺；經(jīng)肺吸收的特點(diǎn)經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射；不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身。?

影響因素：

①?主要取決于脂溶性和濃度；

②?外源化學(xué)物在肺泡氣中與肺毛細(xì)血管血液中的濃度差；

③?血?dú)夥峙湎禂?shù)；

④?肺通氣量和經(jīng)肺血流量；

⑤?氣溶膠顆粒的直徑大小。?

（3）經(jīng)皮膚吸收：外源化學(xué)物經(jīng)表皮分為兩個(gè)階段，第一階段為穿透階段，第二階段為吸收階段。?

主要的影響因素：?

①化學(xué)物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系數(shù)接近于1，易被吸收進(jìn)入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難；

?②皮膚條件表皮損傷可促進(jìn)外源化學(xué)物吸收。?皮膚潮濕，促進(jìn)吸收充血和炎癥。

?2、簡(jiǎn)述體內(nèi)主要的貯存庫(kù)及分布的毒理學(xué)意義：?

答：（1）毒物在組織中的貯存：①血漿蛋白作為貯存庫(kù)（清蛋白）；②肝和腎作為貯存庫(kù)；③脂肪組織作為貯存庫(kù)；④骨骼組織作為貯存庫(kù)。?

（2）意義：外源化學(xué)物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義，一方面對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少靶器官中外源化學(xué)物的量，毒效應(yīng)強(qiáng)度降低；另一方面貯存庫(kù)是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機(jī)體作用的時(shí)間延長(zhǎng)，并可能引起毒性反應(yīng)，故認(rèn)為貯存庫(kù)中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。?

3、試述幾種主要的排泄途徑及排泄的主要物質(zhì)：

答：（1）經(jīng)腎臟（尿）排泄：分子量＜60，000，且未與血漿蛋白結(jié)合的外源化學(xué)物分子，機(jī)制：腎小球?yàn)V過和腎小管排泌。?

（2）糞便排泄：①混入食物中的毒物；②隨膽汁排出的毒物；③腸道排泄的毒物；④腸道菌群。?

（3）經(jīng)肺排泄：體溫下以氣態(tài)存在的物質(zhì)、揮發(fā)性液體。

?4、簡(jiǎn)述生物轉(zhuǎn)化的意義、主要類型以及影響生物轉(zhuǎn)化的因素：

?答：（1）毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化可以：?①多數(shù)化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低，毒效應(yīng)減弱，水溶性增加，易于排泄；?②一些化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用；生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。

（2）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型：I?相反應(yīng)和II?相反應(yīng)；?①I?相反應(yīng)的類型：氧化、還原和水解反應(yīng)。?②II?相反應(yīng)主要——結(jié)合反應(yīng)。

（3）影響生物轉(zhuǎn)化因素：?①代謝酶的誘導(dǎo)和抑制；②代謝酶的種屬差異和個(gè)體差異；③遺傳與代謝酶的多態(tài)性；④代謝飽和狀態(tài)；⑤其他。?

5、簡(jiǎn)述毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏，以及酶誘導(dǎo)的意義：

答：（1）許多外源化學(xué)物可引起某些代謝酶的合成增加并伴有活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)（enzyme?induction）?

（2）毒物代謝酶的阻遏（enzyme?repression）指對(duì)某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另一些代謝酶的合成。?

（3）酶誘導(dǎo)的意義：?①經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低的化學(xué)物，在誘導(dǎo)物作用下，毒性作用降低的速度加速；?②經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性升高的化學(xué)物，在誘導(dǎo)物作用下，毒性作用增強(qiáng)。

第五章 ?毒作用的影響因素?

一、名詞解釋?

1、毒物的聯(lián)合作用：兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或先后作用于生物體所引起的毒作用。

?2、相加作用（addition?joint?action）：指兩種或兩種以上化學(xué)物，各自以相似的方式和機(jī)制，作用一相同的靶，但他們的毒性彼此互不影響，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的度效應(yīng)等于各化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和，也稱為簡(jiǎn)單的相似作用或劑量相加作用。?

3、獨(dú)立作用（independent?action）：兩種或兩種以上化學(xué)物,由于作用的模式和作用的部位等不同，所引起的生物學(xué)效應(yīng)彼此互不影響，表現(xiàn)出各自的毒效應(yīng),也稱為簡(jiǎn)單的不同作用或反應(yīng)/效應(yīng)相加作用。?

4、協(xié)同作用（synergistic?effect）：兩種或兩種以上的化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)大于各化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)。?

5、拮抗作用（antagonistic?joint?action）：兩種或兩種以上的化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和。有功能性拮抗，化學(xué)性拮抗，配置型拮抗，受體性拮抗。:

?二、簡(jiǎn)答題?

1.簡(jiǎn)述影響毒作用的主要因素：

?答：影響毒作用的主要四類因素：

（1）化學(xué)物因素：?①化學(xué)結(jié)構(gòu)（取代基不同毒性不同；異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響；同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響）；?②理化性質(zhì)（脂/水分配系數(shù)；大??；揮發(fā)性；氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷電性）；?③不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性。?

（2）機(jī)體因素：①物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異；②宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響

（3）環(huán)境因素：①氣象條件；②季節(jié)或晝夜節(jié)律；③動(dòng)物寵養(yǎng)形式；④外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑。?

（4）聯(lián)合作用：①非交互作用；②交互作用

?2、試述聯(lián)合作用的類型：

答：（1）非交互作用：

?①相加作用：劑量相加作用指化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。每?一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同；

?②獨(dú)立作用：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物?表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。?

（2）交互作用：兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的（協(xié)同，增強(qiáng)）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，?在毒理學(xué)中稱之為外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用（interaction）。

①協(xié)同作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)?。

②加強(qiáng)作用：一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。

?③拮抗作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。?

第六章? 外源化學(xué)物的一般毒性作用

?一、名詞解釋?

1、急性毒性(acute?toxicity)：是指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24小時(shí)內(nèi)接觸多次一定劑量?某外源化合物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的健康損害作用和致死效應(yīng)（毒性效應(yīng)。包括一般行為、外觀改變，大體形態(tài)變化及死亡效應(yīng)。）?

2、局部毒性作用（local?toxic?effect）：亦稱局部刺激作用，指機(jī)體暴露于化學(xué)物后，在其接觸和暴露部位造成的局部毒性損傷，刺激（如眼刺激，皮膚刺激）和（或）變態(tài)反應(yīng)等。

?3、蓄積作用（accumulation）：外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，而且吸收速度或總量超過代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時(shí)，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。?

4、物質(zhì)蓄積（material?accumulation）：當(dāng)機(jī)體反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，可以用分析方法在體內(nèi)測(cè)出該物質(zhì)的原形或其代謝產(chǎn)物的蓄積，稱為物質(zhì)蓄積。?

5、損傷蓄積（damage?accumulation）：如果在機(jī)體內(nèi)不能測(cè)出其原形或代謝產(chǎn)物的蓄積，卻產(chǎn)生了相應(yīng)的慢性毒性作用，稱之為損傷蓄積（功能蓄積）。?

6、眼刺激性（eye?irritation）：指眼球表面接觸受試物后產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。?

7、眼腐蝕性（eye?corrosion）：指眼球表面接觸受試物后引起的不可逆性組織損傷。?

8、皮膚刺激性（dermal?irritation）：是指其皮膚接觸或涂敷受試物后，局部產(chǎn)生的可逆性的炎癥變化。?

9、皮膚腐蝕性(dermal?corrosion）：指其皮膚接觸或涂敷受試物后，引起局部不可逆性組織損傷。?

10、亞慢性毒性（subchronic?toxicity）：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)期（約相當(dāng)于其生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。?

11、慢性毒性（chronic?toxicity）：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人長(zhǎng)期接觸外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)。

?12、食物利用率：即動(dòng)物食入100g?飼料所增長(zhǎng)的體重克數(shù)，表示為體重（g）/飼料（100g）。

?13、臟器系數(shù)：或稱臟器相對(duì)重量，指某個(gè)臟器的濕重與單位體重的比值，通常是每100g?體重中某臟器所占的質(zhì)量，表示為臟器質(zhì)量（g）/體重（100g）。

?二、簡(jiǎn)答題?

1、試述急性毒性作用概念、目的：

答：（1）急性毒性（acute?toxicity）是指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24h?內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。

?（2）目的：?①測(cè)試和求出毒物的致死劑量以及其他的急性毒性參數(shù)，通常以LD50?為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50?值進(jìn)行急性毒性分級(jí)。?②通過觀察動(dòng)物的中毒表現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量－反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。③為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)研究以及其他毒理試驗(yàn)提供接觸劑量和觀察指標(biāo)選擇的依據(jù)。④為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索。?

2、?毒理學(xué)試驗(yàn)染毒途徑有哪些：

答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；

②呼吸道靜式吸入染毒、動(dòng)式吸入染毒；?

③皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動(dòng)物為對(duì)象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮LD50）?所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟(jì)，也常用大鼠代替。

④注射染毒。?

3、簡(jiǎn)述急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇：

?答：急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇：?大鼠為首選的嚙齒類動(dòng)物，動(dòng)物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗(yàn)動(dòng)物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動(dòng)物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；動(dòng)物的性別是雌雄各半。?

4、簡(jiǎn)述LD50?概念、毒理學(xué)意義：?

答：（1）LD50：引起一組收拾試驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度

?（2）意義：?

①標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強(qiáng)度，評(píng)價(jià)藥物對(duì)機(jī)體毒性的大?。?②計(jì)算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。?③為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考；?④通過比較不同途徑的LD50?值，獲得生物利用度的信息；?⑤試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測(cè)參考。

?5、皮膚致敏試驗(yàn)2?階段：

答：誘導(dǎo)接觸和激發(fā)接觸

?6、簡(jiǎn)述蓄積系數(shù)計(jì)算、分級(jí):

答：⑴蓄積系數(shù)：多次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)效應(yīng)（或死亡）的累積劑量與一次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)相同效應(yīng)（或死亡）的劑量的比值。?K＝LD50（n）/LD50（1）；K＝ED50（n）/ED50

?⑵蓄積毒性分級(jí)：?

數(shù)值范圍

蓄積級(jí)數(shù)

<1

高度蓄積

1～

明顯蓄積

3～

中等蓄積

5～

輕度蓄積

7、簡(jiǎn)述短期重復(fù)劑量毒性作用、亞慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的：

答：（1）短期重復(fù)劑量毒性：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物超過14?天～30?天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（28?天短期毒性試驗(yàn)）。

（2）亞慢性毒性：是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)期（1-6?月，相當(dāng)于生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（90天亞慢性毒性試驗(yàn)）。

（3）慢性毒性：是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)（6?月以上，24?個(gè)月慢性毒性試驗(yàn)）。?

（4）重復(fù)染毒毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗(yàn)的目的：?

①觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官，了解其毒性機(jī)制。?②觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性。?③研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和其觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL），為制定人類接觸的安全限量提供參考值。?④確定不同動(dòng)物物種對(duì)受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。

?8、簡(jiǎn)述亞慢性毒性試驗(yàn)研究動(dòng)物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限：?

答：（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗(yàn)期較長(zhǎng)，所以被選擇動(dòng)物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g?左右大鼠100g?左右。?

（2）染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。?

①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。??受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30?天試驗(yàn)不得超過10g/100g?飼料，亞慢性90?天試驗(yàn)不得超過8g/100g?飼料，慢性試驗(yàn)不得超過5g/100g?飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時(shí)間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食；

②呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物③可延長(zhǎng)至8h；③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對(duì)染毒部位脫毛一次。?

④靜脈注射染毒：長(zhǎng)期操作實(shí)施困難，必要時(shí)可用腹腔替代。

?9、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)有哪些觀察指標(biāo)：

?答：觀察指標(biāo)有：?①一般觀察：觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等；?②實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時(shí)間、特異性指標(biāo)及其他。

?10、簡(jiǎn)述常用毒性試驗(yàn)的動(dòng)物種類選擇：

答： ?急性毒性試驗(yàn)?(大鼠、小鼠、狗) ??????亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)?(大鼠、狗?)

皮膚刺激試驗(yàn)和致敏試驗(yàn)?(?兔、豚鼠)? ?眼刺激試驗(yàn)?(兔)?

遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)?(小鼠?) ?????????????致畸試驗(yàn)(?大鼠、小鼠和兔?)

致癌試驗(yàn)?(大鼠和小鼠)? ?????????????遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗(yàn)?(?母雞)?

11、簡(jiǎn)述靜式吸入染毒與動(dòng)式吸入染毒法的優(yōu)缺點(diǎn)：

答：（1）靜式吸入染毒法：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物置于一個(gè)有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動(dòng)物數(shù)、時(shí)間，依據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物最低需氣量計(jì)算。?①優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、經(jīng)濟(jì)、受試物消耗少，適合于小鼠方?②缺點(diǎn)：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動(dòng)物?

（2）動(dòng)式吸入染毒方法：即采用機(jī)械通風(fēng)為動(dòng)力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi)，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。動(dòng)式吸入染毒裝置的組成：染毒柜、機(jī)械通風(fēng)系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。?①優(yōu)點(diǎn)：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長(zhǎng)時(shí)間的慢性吸入染毒及大動(dòng)物急性吸入染毒。?②缺點(diǎn)：設(shè)備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復(fù)雜，費(fèi)時(shí)費(fèi)工，易于污染操作室環(huán)境。?

第七章? 外源化學(xué)物致突變作用

?一、名詞解釋?

1、突變（mutation）：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及引起的變異稱為突變，是一種可遺傳的變異，分為自發(fā)突變（spontaneous?mutation）和誘發(fā)突變（induced?mutation）。?

2、致突變作用或誘變作用（mutagenesis）：外來(lái)因素引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。

3、致突變物（mutagen）：能夠引起突變的物質(zhì)。?

4、基因突變（gene?mutation）：基因中DNA?序列的變化，因基因突變限制在一特定的部位，也稱為點(diǎn)突變（point?mutation?）?。DNA?中發(fā)生堿基對(duì)的缺失、增添或改變而引起基因結(jié)構(gòu)的改變。?

5、染色體畸變（chromosome?aberration）：指染色體的結(jié)構(gòu)改變，?是遺傳物質(zhì)大的改變，?一般可用光學(xué)顯微鏡檢查細(xì)胞有絲分裂中期的染色體來(lái)發(fā)現(xiàn)。?

6、S9?混合液：經(jīng)多氯聯(lián)苯處理后制備的肝勻漿，再經(jīng)9000g?離心分離所得上清液，加上適的緩沖液和輔助因子。主要含有混合功能氧化酶（MFO），是國(guó)內(nèi)常規(guī)應(yīng)用于體外致突變?cè)囼?yàn)的代謝活化系統(tǒng)。?

7、遺傳負(fù)荷（genetic?load）：指一種物種的群體中每個(gè)個(gè)體所攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。?

8、遺傳毒性（genetic?toxicity）：指對(duì)基因組的損害能力，包括對(duì)基因組毒性作用引起的致突變性及其他各種不同效應(yīng)。

?二、簡(jiǎn)答題?

1、簡(jiǎn)述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果：?

答：

（1）基因突變，包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。

A.?堿基置換后果：?

①?錯(cuò)義突變：突變后引起氨基酸序列改變；

②?無(wú)義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；

③?同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。?

B.移碼突變的后果：較易形成致死性突變。?

（2）染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。?

A.染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。?

B.后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。

（3）染色體數(shù)目改變（基因組突變）。?

后果：對(duì)于人類，多倍體大多不能存活。

?2、簡(jiǎn)述化學(xué)毒物引起突變的分子機(jī)制：?

答：化學(xué)毒物引起突變的分子機(jī)制，如下表：?

直接以DNA?為靶

不以DNA?為靶

堿基烷化（常見烷化劑）

對(duì)細(xì)胞分裂過程影響（紡錘體抑制，秋水仙堿）

平面大分子嵌入（吖啶染料）

對(duì)DNA?合成酶系統(tǒng)影響

堿基類似物取代（5-溴脫氧尿嘧啶）

對(duì)修復(fù)功能的影響

堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞（亞硝酸鹽和自由基）

?

二聚體的形成（環(huán)丁烷嘧啶二聚體，TT）

?

DNA?加合物形成（共價(jià)結(jié)合）

?

DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物（共價(jià)結(jié)合，核蛋白）

?

?3、簡(jiǎn)述生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變的后果：

?答：突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶細(xì)胞。?

（1）?生殖細(xì)胞：①致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾??；隱性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾病）。?

（2）?體細(xì)胞：①癌變（體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。

4、?簡(jiǎn)述化學(xué)致突變作用的模式以及常見的DNA損傷修復(fù)機(jī)制：

答：（1）化學(xué)致突變作用的模式為損傷-修復(fù)-突變。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時(shí)才會(huì)引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。

（2）常見修復(fù)機(jī)制：

Ⅰ.直接修復(fù)：依賴光聚合酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。

Ⅱ.切除修復(fù)：

①?核苷酸切除修復(fù)：DNA內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機(jī)制。

②?堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶、AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。

Ⅲ.錯(cuò)配修復(fù)：識(shí)別并除去錯(cuò)配的堿基對(duì)。

Ⅳ.雙鏈斷裂修復(fù)。

Ⅴ.交聯(lián)修復(fù)。

5、?遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的主要遺傳學(xué)終點(diǎn)有哪些：

答：基因突變、染色體畸變、染色體組畸變和DNA原始損傷。

6、?簡(jiǎn)述遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)成組應(yīng)用的原則：

答：成組試驗(yàn)原則：

（1）?一組可靠的試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。

（2）?通常的實(shí)驗(yàn)材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物、植物、昆蟲記哺乳動(dòng)物等。包括進(jìn)化程度不同的物種，至少應(yīng)包括真核和原核兩個(gè)系統(tǒng)。

（3）?體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)配合。

7、?簡(jiǎn)述Ames試驗(yàn)、微核試驗(yàn)的基本原理：

答：（1）Ames試驗(yàn)，又稱為細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)，是利用突變體的測(cè)試菌株，觀察受試動(dòng)物能否糾正或補(bǔ)償突變體攜帶的突變改變，判斷其致突變性。

（2）微核試驗(yàn)，是觀察受試動(dòng)物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)，主要可檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。

第八章 ?外源化學(xué)物致癌作用

?一、名詞解釋?

1、化學(xué)致癌物（chemical?carcinogen）：是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。大多數(shù)是親電子活性產(chǎn)物。?

2、化學(xué)致癌作用（chemical?carcinogenesis）：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程。?

3、直接致癌物（direct?carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌。?

4、間接致癌物（indirect?carcinogens）：本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。?

5、終致癌物（ultimate?carcinogen）：近致癌物進(jìn)一步代謝活化生成的產(chǎn)物。?

6、促長(zhǎng)劑：本身無(wú)致癌性，在給以遺傳毒性致癌物之后再給以促長(zhǎng)劑可增強(qiáng)致癌作用，也可促進(jìn)“自發(fā)性”轉(zhuǎn)化細(xì)胞發(fā)展成癌。?

7、微核：是由于外界損害因素使染色體發(fā)生斷裂，細(xì)胞進(jìn)入下一次分裂時(shí)，染色體不能隨有絲分裂進(jìn)入子細(xì)胞，而導(dǎo)致染色體丟失或斷裂，從而形成一個(gè)或數(shù)個(gè)小核。?

二、問答題?

1、簡(jiǎn)述化學(xué)致癌的三個(gè)過程及主要特征：

引發(fā)階段

促長(zhǎng)階段

進(jìn)展階段

1、?不可逆性

2、?存在自發(fā)引發(fā)作用

3、?引發(fā)作用必須發(fā)生在促長(zhǎng)作用之前

4、?引發(fā)的“干細(xì)胞”在形態(tài)學(xué)上無(wú)法識(shí)別

5、?需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”

6、?對(duì)外源和其他化學(xué)物敏感

7、?劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但沒有可測(cè)定的最大反應(yīng)

8、?引發(fā)劑的強(qiáng)度經(jīng)一定的促長(zhǎng)階段后發(fā)生癌前病變來(lái)定量

1、?可逆性

2、?致突變物需要持續(xù)、反復(fù)暴露

3、?促長(zhǎng)細(xì)胞群的存在取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)時(shí)間

4、?內(nèi)源促長(zhǎng)劑可起“自發(fā)”促長(zhǎng)作用

5、?對(duì)衰老、飲食、激素因子敏感

6、?劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測(cè)閾值和最大作用

7、?以能否有效擴(kuò)大引發(fā)細(xì)胞群來(lái)確定促長(zhǎng)劑的相對(duì)強(qiáng)度

1、?不可逆性

2、?伴隨生長(zhǎng)和侵襲性增加，出現(xiàn)核型異常

3、?在早期，已改變的細(xì)胞對(duì)環(huán)境因子敏感

4、?可以觀察到良、惡性腫瘤

5、?進(jìn)展劑使已促長(zhǎng)細(xì)胞進(jìn)入此期

??2、簡(jiǎn)述化學(xué)致癌物的分類。?

答：根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機(jī)制和模式分類：?⑴遺傳毒性致癌物；⑵表觀遺傳毒性致癌物；⑶未分類：二惡烷、美舍吡倫等。(4)?IARC對(duì)化學(xué)致癌物的分類:?組1，對(duì)人類是致癌物。對(duì)人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。?組2又分兩組：組2A，對(duì)人類很可能是致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分;組2B，對(duì)人類是可能致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分。?組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類。?組4，人類可能非致癌物。?

3、簡(jiǎn)述嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn)在動(dòng)物選擇、動(dòng)物數(shù)量、劑量選擇、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點(diǎn)（化學(xué)致癌試驗(yàn)的要點(diǎn)?）：

答：（1）動(dòng)物選擇：

①?物種和品系：可選用兩種嚙齒類動(dòng)物，如大、小鼠。?在選擇物種和品系時(shí)，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；

②??性別：雌雄各半；

③??年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物，以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。

（2）動(dòng)物數(shù)量：每組雌雄至少50?只，共100?只?

（3）劑量選擇：?一般設(shè)3?個(gè)染毒劑量組和1?個(gè)對(duì)照組。

①?高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，?最大耐受劑量MTD；

②?中劑量：閾劑量組，?高劑量1/2?或1/3（按等比級(jí)數(shù)下推）；

③?低劑量：無(wú)作用劑量組，?中劑量的1/2?或1/3?

（4）試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終身。一般情況下小鼠最少1.5?年，大鼠2?年?

第九章? 發(fā)育毒性與致畸作用

?一、名詞解釋?

1、畸形（malformation）：指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴(yán)重的解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷（異常）。?

2、畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。?

3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic?effect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用。（致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)）?

4、致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定劑量下，能通過母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化學(xué)物。?

5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束的所有的毒性。?表現(xiàn)為：胚胎期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長(zhǎng)遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也偶有晚死胎。???

6、發(fā)育毒理學(xué)（deve1opmenta1?toxico1ogy）：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等。?

7、發(fā)育毒性（developmental?toxicity）：出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。?

8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎對(duì)致畸物最為敏感，一般稱為危險(xiǎn)期（critical?period）或致畸敏感期。?

9、致畸指數(shù)：致畸指數(shù)=母體LD50/胎體最小致畸作用劑量。

?二、簡(jiǎn)答題?

1.發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)：

?答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有：

（1）發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。

（2）生長(zhǎng)改變：生長(zhǎng)遲緩，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照均值2?個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

（3）結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。?

（4）功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

?2、試述發(fā)育各階段毒作用特點(diǎn)（主要表現(xiàn)）：

答：（1）著床前期：一般認(rèn)為，此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。?

（2）器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。?

（3）胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。?

（4）圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。?

3、簡(jiǎn)述發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)：

答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。

?4、簡(jiǎn)述傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)要點(diǎn)?：

答：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn)是評(píng)定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的標(biāo)準(zhǔn)方法，動(dòng)物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。

?5、簡(jiǎn)述常用的發(fā)育毒性替代試驗(yàn)有哪幾種：

答：⑴體外初篩試驗(yàn)：

①?大鼠全胚胎培養(yǎng)；

②?胚胎細(xì)胞微團(tuán)培養(yǎng)；

③?小鼠胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)。

?⑵體內(nèi)初篩試驗(yàn)?

6、致畸作用的影響因素：

答：致畸敏感期，遺傳類型，劑量，母體因素和母體毒性，胎盤毒性與發(fā)育毒性，其他。???

第十一章? 管理毒理學(xué)?

一、名詞解釋?

1、安全性（safety）：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。（化學(xué)物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對(duì)人體健康不產(chǎn)生損害）。?

2、安全性評(píng)價(jià)（safety?evaluation）：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡),并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。??

3、危險(xiǎn)度：指在具體條件下，某一種因素對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群產(chǎn)生有害作用的概率，可分為絕對(duì)危險(xiǎn)度和相對(duì)危險(xiǎn)度。

4、可接受的危險(xiǎn)度：是指公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危險(xiǎn)度。

5、危險(xiǎn)度評(píng)定（risk?assessment）：以損害作用評(píng)定、劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)定和接觸評(píng)定的各種參數(shù)為依據(jù)，對(duì)外源化學(xué)物對(duì)人群健康的危害程度作出估計(jì)。?

6、VSD：實(shí)際安全劑量，相應(yīng)于可接受危險(xiǎn)度的外源化學(xué)物暴露劑量稱為實(shí)際安全劑量。?

二、簡(jiǎn)答題?

1、簡(jiǎn)述四階段毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容以及主要目的：

?答：（1）第一階段：急性毒性和局部毒性試驗(yàn)。

目的：主要是測(cè)定LD50?或LC50，對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗(yàn)。

（2）第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗(yàn)。?

目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14?和28?天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗(yàn)）。?

（3）第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。?

目的：亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估計(jì)?LOAEL和NOAEL，預(yù)測(cè)對(duì)人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗(yàn)——觀察對(duì)生殖是否有影響。毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)——了解生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程。?

8、?第四階段：慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。?

目的：檢測(cè)受試物與機(jī)體長(zhǎng)期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機(jī)制，獲得NOAEL?和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。

?2、簡(jiǎn)述外源性化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)定的主要步驟：

答：（1）危害識(shí)別：識(shí)別具有引起機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。（定性角度）?

（2）危害表征（劑量-反應(yīng)評(píng)定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性質(zhì)，包括劑量-反應(yīng)關(guān)系的評(píng)定及其伴隨的不確定性。通過劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心內(nèi)容。?

（3）暴露評(píng)定：是指評(píng)價(jià)機(jī)體,系統(tǒng)或（亞）人群對(duì)一種因子（和其衍生物）的評(píng)價(jià)。（定性或定量）?

（4）危險(xiǎn)度表征：是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率，及其伴隨的不確定性

3、?試比較危險(xiǎn)度評(píng)定與安全性評(píng)價(jià)的異同點(diǎn)：

答：兩者之間的異同點(diǎn)比較如下：?????

?

危險(xiǎn)度評(píng)定

安全性評(píng)價(jià)

相同點(diǎn)

健康危險(xiǎn)度評(píng)定是在毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，兩者所采用的毒理學(xué)試驗(yàn)方法相同。

不同點(diǎn)

意義

表示估計(jì)危險(xiǎn)的決策程序，是交大的決策程序的一部分

表示建立安全的決策程序

用途

通常用于對(duì)特定的化學(xué)物或制劑進(jìn)行公共衛(wèi)生決策的整個(gè)程序。

用于暴露可能控制時(shí)；?用于新化學(xué)物或新產(chǎn)品的許可和管理。

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