生殖激素水平的波動(dòng)與婦女的情緒變化有關(guān)，雌激素水平的快速下降與女性患重度抑郁癥（MDD）的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，尤其是在產(chǎn)后和圍絕經(jīng)期的情況下如產(chǎn)后和圍絕經(jīng)期抑郁癥。然而，其神經(jīng)回路的機(jī)制尚不清楚。

基于以上背景，2023年7月31日美國加州大學(xué)Huizhong W. Tao研究團(tuán)隊(duì)在Nature neuroscience發(fā)表論文“The medial preoptic area mediates depressive-like behaviors induced by ovarian hormone withdrawal through distinct GABAergic projections”。揭示了內(nèi)側(cè)視前區(qū)通過不同的GABA能投射介導(dǎo)卵巢激素撤減引起的抑郁樣行為。

在這里，作者報(bào)道了內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）GABA能神經(jīng)元介導(dǎo)雌性卵巢激素停用后小鼠的多面抑郁樣行為，這可能歸因于表達(dá)Esr1的GABA能神經(jīng)元的活性下調(diào)。增強(qiáng)這些神經(jīng)元的活性可以改善經(jīng)卵巢激素撤減（HW）處理的小鼠的抑郁樣行為，而降低它們的活性則會導(dǎo)致抑郁樣行為。兩個(gè)獨(dú)立的亞群介導(dǎo)不同的癥狀：一個(gè)投射到腹側(cè)被蓋區(qū)的亞群介導(dǎo)快感缺乏，另一個(gè)投射到腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的亞群介導(dǎo)焦慮樣行為。這些投射分別增強(qiáng)了VTA中的多巴胺能神經(jīng)元和中縫背側(cè)的5-羥色胺能神經(jīng)元的活性，并增加了多巴胺和血清素的釋放。因此，MPOA介導(dǎo)生殖激素水平導(dǎo)致的抑郁樣行為的轉(zhuǎn)變。

圖一 MPOA GABA能活性受HW的調(diào)節(jié)，并與抑郁樣表型相關(guān)

為了研究MPOA環(huán)路在生殖激素波動(dòng)引起的情感效應(yīng)中的作用，作者利用了成熟的嚙齒動(dòng)物HW模型。通過一系列糖水偏好，懸尾以及強(qiáng)迫游泳行為測試小鼠抑郁行為，高架十字迷宮迷宮礦場測試焦慮樣行為。HW去卵巢雌性小鼠表現(xiàn)出一系列抑郁樣行為；對Vgat-Cre小鼠的MPOA中光遺傳標(biāo)記的GABA能神經(jīng)元以及未標(biāo)記的神經(jīng)元進(jìn)行記錄MPOA神經(jīng)元是否能對HW產(chǎn)生活性變化的反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)在HW處理的動(dòng)物中，標(biāo)記的神經(jīng)元的基線放電率明顯低于對照組。相比之下，未標(biāo)記的神經(jīng)元在HW處理組和NHW對照組之間沒有顯著差異。這些結(jié)果表明，HW導(dǎo)致了MPOA神經(jīng)元中特異性的GABA能群體的活性降低。且增強(qiáng)MPOA GABA能神經(jīng)元的活性可以緩解HW誘導(dǎo)的抑郁樣行為。作者的研究結(jié)果支持了在HW治療的動(dòng)物中，MPOA GABA能活性的減少與抑郁樣行為之間的因果關(guān)系。

圖二 沉默MPOAGABA→PAG和MPOAGABA→VTA投射對抑郁樣行為產(chǎn)生不同的影響

MPOA GABA能活性的下調(diào)如何導(dǎo)致抑郁樣行為？先前的研究表明，MPOA GABA能對VTA和PAG的投射有助于不同類型的動(dòng)機(jī)行為。通過將編碼cre依賴性的GFP的AAV注射到Vgat-Cre小鼠的MPOA中，作者觀察到大量熒光標(biāo)記的軸突投射，主要位于腹外側(cè)PAG、VTA和下丘腦外側(cè)區(qū)。通過光學(xué)抑制三個(gè)靶區(qū)的每個(gè)MPOA GABA能軸突，研究這三個(gè)主要的MPOA GABA能投射腦區(qū)在抑郁樣行為表達(dá)中的作用。沉默對VTA的投射可以降低糖水偏好、幼崽的梳理和社會偏好行為，但對焦慮樣行為沒有影響。沉默對PAG的投射會增加靜止和類似焦慮的行為，并減少幼崽的梳理和社會偏好，對糖水偏好沒有影響。沉默對LHA的投影對測試的任何行為都沒有影響。這些數(shù)據(jù)表明，MPOA GABA能投射到VTA和PAG可能介導(dǎo)抑郁樣癥狀的不同方面，而那些對LHA的投射可能不發(fā)揮作用。

圖三 MPOAGABA→PAG和MPOAGABA→VTA投射的激活減輕了抑郁樣行為的不同特征

為了證實(shí)MPOA對VTA和PAG的投射參與了抑郁樣行為，在HW處理的小鼠中，作者分別通過光刺激了VTA和PAG中的MPOA GABA能軸突末端。與對照組相比，GFP→VTA通路的激活對靜止或焦慮樣行為沒有影響，但增加了糖水偏好、幼犬梳理和社會偏好?！鶳AG通路的激活并不影響糖水偏好，但減少了靜止和焦慮樣行為，增加了幼犬的梳理和社會偏好行為。PAG主要調(diào)節(jié)焦慮表型，而VTA主要調(diào)節(jié)快感缺乏方面的抑郁樣表型。結(jié)果進(jìn)一步表明，投射到VTA和vlPAG的MPOA GABA能神經(jīng)元是獨(dú)立的群體。

圖四 MPOA GABA能活性促進(jìn)VTA多巴胺能神經(jīng)元活性

作者利用光遺傳激活MPOA GABA能神經(jīng)元并研究MPOA GABA能神經(jīng)元如何調(diào)節(jié)DA神經(jīng)元的活動(dòng)。結(jié)果表明，增加MPOA GABA能神經(jīng)元的活性可導(dǎo)致VTA多巴胺能神經(jīng)元活性和DA釋放的增強(qiáng)。VTA中所有被測細(xì)胞類型都可受MPOA GABA能軸突支配，其中GABA能神經(jīng)元的神經(jīng)支配率最高。先前研究表明VTA GABA能神經(jīng)元可以強(qiáng)烈抑制局部DA神經(jīng)元，MPOA GABA能軸突抑制VTA GABA能神經(jīng)元可能導(dǎo)致DA活性增強(qiáng)。

圖五 MPOA GABA能活性促進(jìn)DR5-羥色胺能神經(jīng)元活性

5-羥色胺能神經(jīng)調(diào)節(jié)劑系統(tǒng)與抑郁樣表型密切相關(guān)。作者檢測了MPOA GABA能神經(jīng)元是否可以調(diào)節(jié)DR5-羥色胺能神經(jīng)元活性。結(jié)果表明，MPOA GABA能神經(jīng)元也調(diào)節(jié)中腦血清素能活性。進(jìn)一步測試了去抑制在MPOA GABA能神經(jīng)元對DR Sert+神經(jīng)元的興奮作用中的可能作用。檢測了vlPAG GABA能和谷氨酸能神經(jīng)元以及DR Sert+神經(jīng)元中單突觸+對MPOA軸突激活的反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)MPOA GABA能軸突并不直接支配Sert+神經(jīng)元，它們支配vlPAG GABA能神經(jīng)元的概率遠(yuǎn)高于谷氨酸能神經(jīng)元。數(shù)據(jù)表明，通過vlPAG GABA能神經(jīng)元的去抑制回路可能解釋了MPOA GABA能輸出對DR5-羥色胺能活性的興奮效應(yīng)。

圖六 GABA能神經(jīng)元的Esr1+亞群介導(dǎo)HW誘導(dǎo)的抑郁樣行為

為了直接測試MPOA Esr1+神經(jīng)元在抑郁樣行為中的參與，對HW處理和對照Esr1-Cre小鼠的神經(jīng)元進(jìn)行了全細(xì)胞切片記錄。與NHW切片相比，在HW的高電流振幅下，Esr1+神經(jīng)元的自發(fā)峰值率大幅降低，電流注射誘導(dǎo)的峰值數(shù)大幅減少。在HW處理的小鼠中，作者特異性激活了Esr1+神經(jīng)元，并發(fā)現(xiàn)抑郁樣行為得到了顯著改善，類似于一般GABA能群體的激活。在完整的Esr1-Cre小鼠中，Esr1+神經(jīng)元的光遺傳沉默直接導(dǎo)致了抑郁樣行為的表達(dá)?？傊?，研究結(jié)果表明，MPOA GABA能低活性主要通過GABA能神經(jīng)元的Esr1+亞群介導(dǎo)HW誘導(dǎo)的抑郁樣行為。因此，Esr1+神經(jīng)元在介導(dǎo)HW誘導(dǎo)的抑郁樣狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，表達(dá)esr1的GABA能亞群，在介導(dǎo)一系列HW誘導(dǎo)的抑郁樣行為中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。通過對VTA和PAG的不同投射，這些神經(jīng)元分別調(diào)節(jié)中腦多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)元的活動(dòng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，MPOA可能是響應(yīng)卵巢HW進(jìn)而介導(dǎo)抑郁樣行為的誘導(dǎo)和表達(dá)的重要中樞。這些發(fā)現(xiàn)可能會加強(qiáng)對與產(chǎn)后和圍絕經(jīng)期條件相關(guān)的抑郁癥的理解。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41593-023-01397-2

參考文獻(xiàn)

Tao C, Zhang GW, Huang JJ, Li Z, Tao HW, Zhang LI. The medial preoptic area mediates depressive-like behaviors induced by ovarian hormone withdrawal through distinct GABAergic projections [published online ahead of print, 2023 Jul 31]. Nat Neurosci. 2023;10.1038/s41593-023-01397-2. doi:10.1038/s41593-023-01397-2

編譯作者：知有（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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