2015年，華大股份CEO尹燁在一次公開演講中提到：華大董事長(zhǎng)汪建是華大用來(lái)實(shí)踐精準(zhǔn)醫(yī)療的“大白鼠”，專業(yè)人員會(huì)定期監(jiān)測(cè)他的各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)，描繪多組學(xué)圖譜，再予以精準(zhǔn)調(diào)控，所以“他只要不出什么意外，活到120歲甚至沖刺150歲都不成問(wèn)題”。

他們需要監(jiān)測(cè)和干預(yù)的一個(gè)“重中之重”是汪建的腸道菌群，通過(guò)糞便樣本時(shí)刻掌控腸菌變化，適時(shí)給予特定益生菌補(bǔ)充。

補(bǔ)充益生菌手段卻非常樸實(shí)無(wú)華：喝酸奶。

喝個(gè)酸奶就想活到120歲？聽(tīng)起來(lái)就像發(fā)夢(mèng)。但是汪建的背景和華大的權(quán)威又為這種夢(mèng)想提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，增加了不少可信度。

酸奶、酸奶中的益生菌和長(zhǎng)壽、和健康究竟有著怎樣的關(guān)系？我們普通人能不能通過(guò)喝酸奶、補(bǔ)充益生菌實(shí)現(xiàn)健康長(zhǎng)壽？我們今天就來(lái)盤清楚這個(gè)問(wèn)題。

酸奶與長(zhǎng)壽，遙遠(yuǎn)的百廿年之夢(mèng)

喝酸奶有助長(zhǎng)壽——這個(gè)說(shuō)法，當(dāng)然不是他華大和汪建首創(chuàng)，也不是某些當(dāng)代營(yíng)養(yǎng)學(xué)家的獨(dú)特觀點(diǎn)，更不是某位網(wǎng)紅遺傳學(xué)家的養(yǎng)生秘方。

益生菌與衰老，酸奶與長(zhǎng)壽，其實(shí)早在125年前便牢牢綁定在了一起：

1900-1930：天降猛男

追溯這一說(shuō)法的歷史源頭，不得不提到的一個(gè)傳奇人物，名叫伊利亞·梅契尼科夫。他曾因發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞的吞噬作用獲得1908年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，開創(chuàng)了細(xì)胞免疫學(xué)科。

晚年的他醉心于衰老研究，開始質(zhì)疑身體機(jī)能和精神認(rèn)知衰退的必然性，向衰老發(fā)起挑戰(zhàn)，尋求對(duì)抗“天命”的辦法，同時(shí)呼吁更多科學(xué)家加入衰老的系統(tǒng)科學(xué)研究；他于1903年首創(chuàng)“老年學(xué)（gerontology）”一詞并沿用至今，因此被后世追認(rèn)為“老年學(xué)之父”[1]。

他對(duì)于衰老機(jī)制的理解，沒(méi)有離開自己作為微生物學(xué)家和免疫學(xué)家的本行，他提出：衰老的根源是結(jié)腸里容納的“有毒細(xì)菌”不斷釋放毒素。

所以，他把結(jié)腸視作“無(wú)用的臭水溝”，他早期設(shè)想來(lái)解決衰老問(wèn)題的辦法非常簡(jiǎn)單粗暴，割以永治——施行廣泛結(jié)腸切除術(shù)，無(wú)用有害之物，抹除即可。

一次保加利亞之旅，給了梅契尼科夫全新的思考。他發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)剞r(nóng)民中有眾多百歲人瑞，調(diào)查后發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)厝讼矏?ài)食用酸奶，酸奶由當(dāng)?shù)靥赜械娜樗峋N，保加利亞乳桿菌（Lactobacillus bulgaricus）發(fā)酵而成。

他傾向于認(rèn)為保加利亞乳桿菌是一種可以對(duì)抗“有毒細(xì)菌”的“好細(xì)菌”，發(fā)酵產(chǎn)物乳酸具有潛在的延長(zhǎng)壽命特性 [2]。再也不用切腸子了，補(bǔ)充保加利亞乳桿菌就可以對(duì)抗衰老，這樣看來(lái)，打著保加利亞長(zhǎng)壽酸奶旗號(hào)的酸奶味飲料都眉清目秀了。

基于這一理論，他本人晚年堅(jiān)持每天飲用酸奶，直至71歲因心力衰竭去世。

梅契尼科夫把關(guān)于細(xì)菌與長(zhǎng)壽的學(xué)術(shù)思想，整理成為著作《壽命延長(zhǎng)：樂(lè)觀的研究》（The Prolongation of Life: Optimistic Studies）。

這些思想給1910-1930年代的西方世界掀起了一陣“保加利亞酸奶狂熱”，各地的醫(yī)生開始為從淋病、痛風(fēng)、風(fēng)濕到牙齦疾病的各種疾病患者開出酸奶處方，英國(guó)的一篇題為“關(guān)于使用酸奶治療某些形式的慢性疾病”的醫(yī)學(xué)評(píng)論甚至建議在準(zhǔn)備手術(shù)時(shí)給患者喝酸牛奶，作為胃腸道的消毒劑。

那個(gè)時(shí)代，歐洲和美國(guó)的藥店里能以粉末、錠劑、湯劑等各種形式，購(gòu)得在梅契尼科夫授權(quán)指導(dǎo)下制備的保加利亞乳桿菌制劑，用于治療疾病或是強(qiáng)身健體（可見(jiàn)益生菌制劑并不是什么新鮮事物，百多年前便已成型上市）[3]。

1930-1990：撥云見(jiàn)日

1930年后，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)保加利亞乳桿菌經(jīng)口補(bǔ)充無(wú)法在結(jié)腸中存活，為這陣狂熱畫上了句號(hào)。這個(gè)大事件直接顛覆了梅契尼科夫?qū)W說(shuō)的權(quán)威，帶來(lái)了三大深遠(yuǎn)的影響[2]：

第一，針對(duì)“好細(xì)菌”的科學(xué)研究和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化從此分裂成了兩個(gè)派系：

一派致力于尋找可以口服補(bǔ)充并能在腸道內(nèi)存活的“好細(xì)菌”。該派別的代表人物是時(shí)任京都大學(xué)助理教授的微生物學(xué)家代田稔，他有效分離出另一種被稱為干酪乳桿菌的乳酸菌（乳酸菌并不是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募?xì)菌分類學(xué)學(xué)名，所有能將乳糖發(fā)酵為乳酸的細(xì)菌都被叫做乳酸菌），經(jīng)過(guò)數(shù)代選育后，得到了可以穩(wěn)定耐受胃酸環(huán)境的“代田菌（L. casei Shirota）”。1935年，他開始販賣含有“代田菌”的飲料，這款名為“養(yǎng)樂(lè)多/益力多”的飲料直至今日依然暢銷。

另一派則認(rèn)為通過(guò)調(diào)整膳食中碳水化合物的結(jié)構(gòu)與比例即可增加腸道中的“好細(xì)菌”數(shù)量，這一派學(xué)說(shuō)成功預(yù)測(cè)了此后的“益生元”概念（prebiotics，簡(jiǎn)要說(shuō)來(lái)就是某些不易被人體消化的食物成分，如膳食纖維，可以成為供給“好細(xì)菌”生長(zhǎng)的養(yǎng)料，促進(jìn)人體健康）。

第二，科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界都放低了對(duì)于“好細(xì)菌”的功效要求，從梅契尼科夫?qū)τ谘娱L(zhǎng)壽命的宏大愿景降級(jí)到了治療胃腸道疾病的溫和訴求。

第三，不再偏激地認(rèn)定“有毒細(xì)菌”造成機(jī)體衰老，“好細(xì)菌”予以拮抗帶來(lái)健康。而是把腸道細(xì)菌和宿主整體看作一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，只有這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)保持和諧穩(wěn)定才能維護(hù)機(jī)體健康。“一花獨(dú)放不是春，百花齊放春滿園”。

梅契尼科夫的去世、酸奶狂熱的祛魅、抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用給乳酸菌療法帶來(lái)一波波打擊，致使這類觀點(diǎn)沉寂數(shù)十年，1990年代初期，補(bǔ)充“好細(xì)菌”仍被視為非正統(tǒng)醫(yī)學(xué)的邊緣實(shí)踐。

1995-：補(bǔ)敝起廢

1990年代中期生物科技的飛速進(jìn)步，為探索腸道微生物提供了技術(shù)上的可能性。2001年，術(shù)語(yǔ)“微生物組（microbiome）”首次正式引入科學(xué)文獻(xiàn)，這一擴(kuò)充的概念不僅包括腸道中大花園一般的細(xì)菌群（腸道菌群英文可譯作gut flora，flora一詞有“花園”之意），還包括病毒、真菌、噬菌體等其他微生物成員。

人類微生物組很快與人類全基因組并駕齊驅(qū)，成為科學(xué)家們的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象，畢竟光腸道細(xì)菌總量就達(dá)10^14，可與人體自身細(xì)胞數(shù)等量齊觀[4]。

去糟取精后的“生態(tài)系統(tǒng)和諧穩(wěn)定”觀念已成為現(xiàn)今人類微生物組的學(xué)術(shù)主流，對(duì)于腸道菌群的理解從曾經(jīng)“分離”模式，分析每種菌各自的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)榱苏w觀[5]。

圖注：微生物-宿主協(xié)同進(jìn)化的整體觀[5]

腸道微生物組如何影響人體健康？筆者給大家講一個(gè)故事[6]：我們自出生時(shí)從母親的產(chǎn)道內(nèi)得到了第一批腸道微生物，它們類似地球人類的共同祖先，經(jīng)過(guò)1-2年時(shí)間這批微生物擴(kuò)充成不同群落，就像世界上居住著多姿多彩各類種族集落，分別擁有自己獨(dú)特的文化和生活習(xí)慣。

外部因素（飲食、生活方式、衛(wèi)生習(xí)慣）就像自然地理?xiàng)l件變化（冰河期、地震），最先能適應(yīng)這些變化的種族就會(huì)繁衍生息，日益強(qiáng)健。各個(gè)種族之間或結(jié)成同盟，或相互征戰(zhàn)；它們也會(huì)做出一些改造自然的行為，好的情況植樹造林、修堤筑壩、凈化大氣，壞的情況排放廢物、污染水源、耗竭資源……

圖注：腸道微生物組影響人體健康的基本機(jī)制（改繪自[6]）

類比人與自然和諧相處，便不難理解腸道微生物組與健康的整體觀。想要讓身體更健康，當(dāng)然是要維持腸道微生物組的和諧穩(wěn)定，最基本的方法就是長(zhǎng)期堅(jiān)持健康生活方式，均衡膳食、合理運(yùn)動(dòng)，創(chuàng)造出適宜的自然地理?xiàng)l件[7]（馬克思主義生態(tài)觀也強(qiáng)調(diào)“外部自然界的優(yōu)先地位”）。

如果采取一些人為干預(yù)的辦法，可能迅速改變腸道微生物組的構(gòu)成。目前最常用的方法有三種：

①窄譜抗生素：“種族屠殺”，清除或減量具有某種特征的腸道細(xì)菌；

②益生菌：“殖民”，外界引入某種被認(rèn)為“更優(yōu)越”的細(xì)菌，希望它們可以改變?cè)械纳鷳B(tài)環(huán)境；

③糞菌移植（FMT）：“星際移民”，一般需經(jīng)過(guò)廣譜抗生素預(yù)處理把腸道變成無(wú)主之地，再移植引入別人的菌群。

這三種干預(yù)手段可以大力出奇跡，變被動(dòng)為主動(dòng)，短時(shí)間內(nèi)、定向完成腸菌重塑，因此也被認(rèn)為有望成為對(duì)于某些與腸道微生物組機(jī)制明確的疾病的穩(wěn)健治療措施[8]。

益生菌：食品？藥物？還是百億美金市場(chǎng)？

2001年，聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織（FAO/WHO）將益生菌（probiotic）準(zhǔn)確定義為“活的微生物，當(dāng)給予足夠量時(shí)，對(duì)宿主健康有益”[9]。

現(xiàn)在來(lái)重新回看剛才給大家長(zhǎng)篇累牘所講述的歷史，益生菌被微生物組研究異軍突起的時(shí)刻分割成兩大種類[10]。

一類來(lái)自于人們自古以來(lái)所安全食用的發(fā)酵食品，可稱為傳統(tǒng)益生菌：比如曾引發(fā)過(guò)狂熱的乳酸菌（主要包括乳桿菌和雙歧桿菌，還包括乳球菌、鏈球菌等），以及酵母菌、芽孢桿菌等。

另一類來(lái)自于人類對(duì)于腸道微生物組的組成和功能的研究過(guò)程，利用更復(fù)雜的培養(yǎng)方法、日趨成熟的測(cè)序技術(shù)所發(fā)現(xiàn)的對(duì)人體具有潛在健康益處的菌株，它們目前大多還處于機(jī)制探索階段，故被命名為下一代益生菌（next-generation probiotics, NGPs），比如大名鼎鼎的Akk菌、脆弱擬桿菌、柔嫩梭菌。

我們欣喜地看到，近年關(guān)于益生菌的捷報(bào)不斷：補(bǔ)充青春雙歧桿菌抑制小鼠細(xì)胞衰老，延長(zhǎng)果蠅和線蟲的健康壽命[11]；復(fù)合植物乳桿菌緩解新冠患者癥狀[12]；丁酸梭菌為惡性腫瘤免疫治療增效[13]……

學(xué)術(shù)繁榮自然帶動(dòng)市場(chǎng)活躍，據(jù)估計(jì)，2026年全球益生菌市場(chǎng)營(yíng)業(yè)額將達(dá)到91.1億美元[14]，難怪連比爾蓋茨都迫不及待想要入局[15]。

寬泛的術(shù)語(yǔ)定義、勁爆的營(yíng)銷噱頭、龐大的市場(chǎng)規(guī)模必然導(dǎo)致益生菌市場(chǎng)混亂，市面上的“益生菌”，可以是藥物、可以是營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、可以是食品，甚至可以是面霜、須后水、洗衣液、床墊。

于是，專家和監(jiān)管者們呼吁應(yīng)當(dāng)限制“益生菌”一詞的適用范圍，或采用諸如“活生物治療產(chǎn)品（LBP）”之類的新名字來(lái)為特定種類的益生菌產(chǎn)品命名[10,16]。

科研未來(lái)已至，應(yīng)用仍需守以待時(shí)

腸道微生物組的研究已經(jīng)形成成熟的范式，學(xué)術(shù)成績(jī)碩果累累，以至于有的朋友開始想象以后家里冰箱能代替藥箱，里面裝著長(zhǎng)壽酸奶、降血壓酸奶、降血糖酸奶，有任何問(wèn)題都可以開一罐。

到底現(xiàn)在的益生菌預(yù)防治療疾病，促進(jìn)人類健康、長(zhǎng)壽能做到何種地步？日常應(yīng)如何選用益生菌制品？筆者結(jié)合一些文獻(xiàn)觀點(diǎn)、專家意見(jiàn)來(lái)為大家支支招。

益生菌藥物：證據(jù)為王，謹(jǐn)遵醫(yī)囑

根據(jù)世界胃腸病學(xué)組織（WGO）2017版益生菌與益生元全球指南[17]，目前基于證據(jù)的成人應(yīng)用益生菌適應(yīng)證包括：成人急性腹瀉、抗生素相關(guān)腹瀉、預(yù)防難辨梭狀芽孢桿菌感染性腹瀉、幽門螺桿菌根除輔助治療、肝性腦病、非酒精性脂肪性肝病、腸易激綜合征、功能性便秘、單純癥狀性憩室病、擇期消化道手術(shù)患者術(shù)后敗血癥、NSAIDs相關(guān)小腸損傷、貯袋炎、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糖消化不良、健康人減少硬便發(fā)生。

除上述適應(yīng)證外，尚無(wú)充足證據(jù)證實(shí)益生菌可作為藥物治療明確疾病。這些需要遵醫(yī)囑服用的益生菌藥物，主要以傳統(tǒng)益生菌為主。

而對(duì)于新一代益生菌，誠(chéng)如前文所言，它們?nèi)蕴幱跈C(jī)制研究階段，因此距離成為藥物還有些距離。以Akk菌為例，它能為惡性腫瘤免疫治療增效，但過(guò)多的Akk菌卻可能反過(guò)來(lái)導(dǎo)致免疫治療效果減弱，讓癌癥患者預(yù)后更差[18]。

此外，由于遺傳背景的不同，不同微生物可能對(duì)宿主造成不同影響，主業(yè)調(diào)節(jié)代謝的Akk菌卻可能與中國(guó)人群的2型糖尿病正相關(guān)[19]。針對(duì)外國(guó)人群的研究尚且不能直接照搬指導(dǎo)中國(guó)人群治療，更何況動(dòng)物研究。

益生菌食物：天然補(bǔ)充，精準(zhǔn)至上

首先要談的是益生菌補(bǔ)充劑，F(xiàn)DA并未將它們納入藥品監(jiān)管，這意味著你買到的產(chǎn)品并不一定與它的說(shuō)明書相符，最后白白浪費(fèi)了錢財(cái)。

即使貨對(duì)版，并且吃下去能保證在腸道定植，腸道微生物組是一個(gè)時(shí)刻處于微妙平衡中的生態(tài)系統(tǒng)，除非能夠達(dá)到理想化的精準(zhǔn)應(yīng)用，適時(shí)適當(dāng)適量補(bǔ)充，否則難以保長(zhǎng)期補(bǔ)充某種益生菌所帶來(lái)的是益處[20]。不知道汪建先生是否已經(jīng)達(dá)到，但可以肯定的是我們普通人很難做到。

對(duì)筆者這樣的普通人而言，養(yǎng)一肚子好菌的最靠譜辦法就是均衡膳食，提供充足的益生元，然后規(guī)律作息、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，保證生態(tài)系統(tǒng)的和諧穩(wěn)定。

再回到酸奶，作為發(fā)酵食物，專家們認(rèn)為發(fā)酵食物中的活微生物數(shù)量達(dá)不到“益生菌”的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將其看作含有益生菌及其發(fā)酵底物的混合物[16,20]。

絕大多數(shù)發(fā)酵食物都被視作健康食物（除含高糖高鹽的發(fā)酵食物，混有椰毒假單胞菌等致病菌如酵米面），攝入發(fā)酵食物對(duì)于人體是有益的。

近年，科學(xué)家們除了把視角放到下一代益生菌上，也反過(guò)來(lái)關(guān)注傳統(tǒng)發(fā)酵食物中含有的益生菌。蘭州大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)就在我國(guó)西北傳統(tǒng)發(fā)酵食物漿水中發(fā)現(xiàn)并分離了具有降尿酸效果的乳酸桿菌JL-3[21]。

腸道微生物組的研究注定前途光明燦爛，但在抵達(dá)黎明之前，仍需短暫堅(jiān)守。

—— TIMEPIE ——

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