——Nat Rev Gastroenterol Hepatol期刊——

2021年統(tǒng)計，Springer Nature集團旗下共161本期刊，包括Nature和其子刊共62本。其中Nature Reviews系列就有22本，6本躋身IF排行榜前十名，9本甚至比Nature影響因子還要高！Nature Reviews系列主要刊發(fā)臨床醫(yī)學、生命科學、自然科學三大科學的綜述（review）和評述（commentary）類型文章。本次帶來的是nature reviews gastroenterology & hepatology （IF：73.08）上會剛剛刊登的晚期HCC治療的綜述文章。

——前 言——

肝細胞癌（HCC）是世界上最常見的實體惡性腫瘤之一。大部分HCC患者被診斷為晚期，只能接受全身系統(tǒng)治療。我們見證了系統(tǒng)治療從單藥靶向治療（索拉非尼和侖伐替尼）到免疫檢查點抑制劑+靶向治療的組合（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療）的演變。盡管取得了顯著進展，但只有一小部分患者能夠獲得持久的臨床益處，因此仍存在巨大的治療挑戰(zhàn)。在過去的幾年中，新興的系統(tǒng)療法，包括新的分子靶向藥物（例如多那非尼）、新的免疫單抗（如度伐利尤單抗）和新的聯(lián)合療法（例如度伐利尤單抗加tremelimumab），在臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。此外，還提出并開發(fā)了許多新的治療方法，如序貫聯(lián)合靶向治療和下一代過繼細胞治療，這些方法有可能改善晚期肝癌患者的治療效果。在這篇綜述中，研究者總結了晚期HCC治療的最新臨床進展，并對開發(fā)更有效的晚期HCC療法進行展望。

圖1. 晚期肝癌的系統(tǒng)治療方法

圖1顯示了晚期HCC領域，F(xiàn)DA批準以及III期試驗中的新興療法的演變過程。陰性結果的治療方案不包括在內。

表1. III期臨床試驗陽性結果的晚期肝癌治療方案總結

除非另有說明，否則，都是根據(jù)RECIST 1.1版報告的客觀有效率（ORR）、進展時間（TTP）和無進展生存期（PFS）。本表中的數(shù)據(jù)是截至2022年8月的最新數(shù)據(jù)。

——HCC病因與治療結果的關系——

HCC的致病因素，如乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、酗酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已被廣泛證實。然而，它們對HCC患者治療結果的影響仍不清楚。

在病因中，HBV和HCV感染是主要原因，與超過一半的HCC病例相關。HBV和HCV感染通過不同途徑促進肝癌的發(fā)生，其分子背景不同于由其他病因引起的腫瘤。

許多研究發(fā)現(xiàn)，HCV相關HCC患者可能對索拉非尼治療受益更多。相比之下，在接受索拉非尼治療的HCC患者中，HBV陽性與不良預后相關。低HBV載量（DNA）患者≤104拷貝/ml）的患者的預后明顯優(yōu)于HBV高載量患者（DNA>104拷貝/ml；總生存期中位數(shù)10.4 vs 6.6個月，P=0.002）。

REFLECT試驗顯示侖伐替尼的趨勢相反，HBV相關HCC與HCV相關HCC的總生存期延長2個月，無進展生存期（PFS）延長1.6個月。

此外，在一項包括67名接受侖伐替尼治療的HCC患者的回顧性研究中，病毒感染（HBV或HCV）是生存的不利因素，沒有病毒感染的患者預后更好（未達到中位總生存期與15.9個月相比，P<0.01）。

值得注意的是，最新的一線療法阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的療效也因不同病因導致的HCC患者而效果有差異。IMbraver150試驗的亞組分析表明，盡管聯(lián)合方案顯著改善了病毒性肝炎相關HCC患者的預后，但它未能給非病毒性HCC患者帶來生存優(yōu)勢。然而，在非病毒亞組中，聯(lián)合治療組的客觀反應率和PFS的均得以維持，將病因不同導致的治療差異的斷定，更加復雜，難以解釋。

一些二線肝癌治療的效果也受到潛在病毒病因學的影響。一項薈萃分析表明，瑞戈非尼對HBV相關HCC患者有更有利的療效（HR 0.58，95%CI 0.41–0.82），但對HCV相關HCC患者無生存益處（HR 0.80，95%CI 0.50–1.27）。

由于肥胖和糖尿病的流行，NAFLD已成為世界范圍內最常見的肝病之一，目前是許多國家HCC發(fā)病率增長最快的原因。NAFLD相關HCC的腫瘤微環(huán)境具有免疫抑制作用，其特征是抗腫瘤免疫應答效果受損。臨床前模型顯示，免疫檢查點抑制劑在NAFLD相關性HCC中的有效性低于病毒性肝炎相關HCC，這可能是由于異常T細胞激活導致的免疫監(jiān)視受損。基于臨床數(shù)據(jù)的進一步分析證實了這一發(fā)現(xiàn)，這表明NAFLD相關的HCC與與其他病因的HCC相比，預后（中位總生存期5.4個月與11.0個月，P=0.023）。

索拉非尼在NAFLD相關性HCC患者和非NAFLD相關HCC患者中的療效（HR 0.99，95%CI 0.85–1.16，P=0.92）。然而，初步數(shù)據(jù)顯示，侖伐替尼在NAFLD相關HCC患者中的療效有高于病毒性或酒精相關HCC的趨勢，盡管沒有達到顯著性（中位總生存期20.5個月與16.9個月，P=0.057）。

——肝癌聯(lián)合治療的安全性問題——

采用聯(lián)合治療時，毒性增強是一個主要挑戰(zhàn)。通常，與單獨使用任一種藥物相比，聯(lián)合使用藥物往往會導致更高的不良事件發(fā)生率和更廣泛的不良事件譜。

例如，薈萃分析表明，PD1/PDL1抑制劑和CTLA4抑制劑的雙免組合方案與抗PD1或抗PD-L1單藥治療相比，不良事件的發(fā)生率更高。值得注意的是，除了每種藥物引起的預期重疊毒性外，聯(lián)合療法還可能導致任何一種藥物都不常見的附加或特定毒性。

目前，有三種主要的組合方法，包括免疫檢查點阻斷（ICB）療法的組合、ICB聯(lián)合抗血管內皮生長因子（VEGF）–VEGF受體（VEGFR）抗體的組合，以及ICB聯(lián)合多激酶抑制劑的組合，這些方法被用作晚期肝細胞癌（HCC）的治療。

通過不良反應薈萃分析。研究發(fā)現(xiàn)，與ICBs加靶向藥物（包括選擇性VEGF–VEGFR和多激酶抑制劑）的組合相比，ICBs組合導致的3級或4級治療相關不良反應（TRAEs）更少（分別為35.9%和47.3%）。

此外，結果還顯示，接受ICB+多激酶抑制劑治療的患者比接受ICB加抗VEGF–VEGFR治療的患者發(fā)生3級或4級TRAE的幾率更高（58.8%對51.8%）。

與這些觀察一致，接受度伐利尤單抗-曲美木單抗（ICBs組合）、阿替利珠單抗-貝伐珠單抗和信迪利單抗-IBI305（ICB+抗VEGF–VEGFR抗體組合）、阿替利珠單抗-卡博替尼和帕博利珠單抗-侖伐替尼（ICBs+多激酶抑制劑組合）治療的HCC患者的3級或4級TRAE發(fā)生率分別為25.8%、43.5%、33%、53.9%和64.0%。

總體而言，在HCC中，雙免疫檢查點抑制劑的組合方案似乎具有最佳的安全特性，隨后是ICB加抗VEGF–VEGFR抗體的組合以及ICB加多激酶抑制劑的組合。

圖2. HCC中組合方法的分類

晚期肝細胞癌（HCC）的潛在聯(lián)合療法可分為五大類：

• 分子靶向藥物的組合

• 免疫腫瘤學藥物組合

• ICB+VEGF/VEGFR抗體

• ICB+多激酶抑制劑

• ICB+加其他療法。

餅圖（中間）顯示了調查不同組合類的研究總數(shù)的比例。數(shù)據(jù)來自臨床試驗。通過對gov和PubMed于2022年3月發(fā)表的文章，以關鍵術語 ‘a(chǎn)dvanced hepatocellular carcinoma’, ‘a(chǎn)dvanced liver cancer’, ‘combination’ and ‘combined’?用于數(shù)據(jù)檢索。已批準或試驗失敗的藥物不包括在內。

圖3. 分子靶向藥物的免疫調節(jié)作用

靶向藥物可以與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，通過克服抑制性微環(huán)境和增強抗腫瘤免疫反應來發(fā)揮協(xié)同治療效果。圖3中，不同種類藥劑的效果用不同顏色的線條表示。

圖4. 新興的靶向治療策略在HCC中具有治療潛力

近年來，隨著藥物不斷獲批。肝癌的系統(tǒng)治療，也迎來了序貫療法。

• 序貫聯(lián)合治療（a部分）是指按序貫順序給藥；第一劑用于賦予癌細胞脆弱性（例如衰老），而第二試劑用于選擇性地消除處于脆弱狀態(tài)的細胞。

• 由于旁路通路中的反饋激活，通常會出現(xiàn)治療阻力。因此，基于旁路通路（或替代通路）抑制的治療（第b部分）或基于最大通路抑制的治療方法（第c部分）也有研究在探索，靶向相應的旁路通路或靶向同一通路中的多個節(jié)點可導致更長的持續(xù)反應。

• 基于合成致死理論的治療（第d部分），利用了兩個合成致命基因（G）同時丟失導致細胞死亡的概念。具有某些基因組改變（如TP53突變）的患者可以使用靶向其合成致死伴侶的藥物進行選擇性治療。

• 交替聯(lián)合治療（第e部分）基于這樣一個概念：即對第一種藥物產(chǎn)生耐藥性的癌細胞可能因此對第二種藥物更敏感。因此，交替使用兩種藥物可以持久地控制腫瘤進展。

圖5. HCC中具有治療潛力的免疫新型方法

過繼細胞治療（部分a）、治療性疫苗（部分b）、雙特異性抗體（部分c）和腸道微生物群的操縱（部分d），是潛在的治療方法。它們通過不同于檢查點抑制的機制發(fā)揮免疫介導的腫瘤殺傷作用。因此，這些策略中的一些可以與免疫檢查點阻斷療法協(xié)同作用，以誘導更強的抗腫瘤免疫。

參考文獻

Yang C, Zhang H, Zhang L, Zhu AX, Bernards R, Qin W, Wang C. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov 11. doi: 10.1038/s41575-022-00704-9. Epub ahead of print. PMID: 36369487.

引申閱讀：如果這篇文章早點發(fā)布，我就不用之前一個一個研究趴下來匯總了。貼出來，也方便大家對應查缺。

1.Finn RS, et al. ASCO-GI 2021. Rapid Abstract Session 267.

2.Ghassan K Abou-Alfa，et al. ASCO GI 2022. Oral Abstract 379?.

3.Finn RS, Kudo M, Merle P, et al.?Ann Oncol. 2022;33(suppl_7): S808-S869.

4.Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):995-1008.?

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6.Shukui Qin, et al. 2022 ESMO LBA35.

7. Lancet Oncol. 2021; S1470-2045(21)00604-5.

8.ShukuiQin, et al. 2022 ESMO. LBA36.