在17世紀(jì)，笛卡爾提出了互動(dòng)主義理論（interactionism），這是一種哲學(xué)信仰，認(rèn)為身心是獨(dú)立的、不同的實(shí)體，可以相互影響。當(dāng)代神經(jīng)科學(xué)家現(xiàn)在越來(lái)越認(rèn)識(shí)到，心理狀態(tài)確實(shí)會(huì)影響外圍的生理過(guò)程，如代謝、宿主防御和心血管功能。神經(jīng)免疫學(xué)的新興領(lǐng)域開始研究神經(jīng)元、白細(xì)胞及其信號(hào)分子在穩(wěn)態(tài)和病理情況下如何相互作用。雖然自主神經(jīng)功能的中樞控制，如呼吸和消化，已經(jīng)得到了廣泛的研究，但參與自上而下腦-體回路（brain-to-body）中調(diào)節(jié)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的特定神經(jīng)元群體還不太清楚。

近日，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Scott J.Russo教授等在Nature Reviews Neuroscience上發(fā)表重要綜述。在這里，作者總結(jié)了特定的大腦和脊椎區(qū)域，以及其中的神經(jīng)元群體，它們對(duì)壓力做出反應(yīng)，并通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)內(nèi)分泌途徑將信號(hào)傳遞到外周組織，以影響免疫功能。

1.慢性壓力與炎癥的聯(lián)系

人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到，患有應(yīng)激相關(guān)疾病（如重度抑郁障礙（MDD））的個(gè)體表現(xiàn)出慢性低度全身炎癥的跡象，如血清中促炎細(xì)胞因子升高、骨髓生成和淋巴生成失調(diào)，以及身體屏障（包括腸上皮和血腦屏障）的破壞。MDD患者與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、代謝綜合征和炎癥性腸病等免疫和炎癥疾病的合并發(fā)病率很高。

值得注意的是，生活方式因素（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛或SARS-CoV-2感染期間的社會(huì)隔離）會(huì)導(dǎo)致或加劇抑郁癥狀。持續(xù)這種循環(huán)，有證據(jù)表明抑郁癥會(huì)損害免疫系統(tǒng)，并增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

從機(jī)制上看，MDD患者的血清細(xì)胞因子與共病的炎癥性疾?。òㄑ装Y性腸病、代謝綜合征和冠狀動(dòng)脈疾?。┗颊叩募?xì)胞因子顯示出相當(dāng)大的重疊，盡管濃度通常較低[Table 1]。

Table 1 抑郁癥、焦慮癥和合并癥患者血清細(xì)胞因子和趨化因子升高

2. 腦-骨髓神經(jīng)回路

心理狀態(tài)與身體癥狀（如炎癥）有關(guān)的一種可能方式是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（通過(guò)外周神經(jīng)）直接支配外周組織。通過(guò)多突觸逆行病毒追蹤，從骨髓逆行追蹤檢測(cè)到的區(qū)域如Figure 1所示。使用偽狂犬病病毒（PRV）進(jìn)行跨突觸逆行追蹤后，確定了支配骨髓、脾臟、骨、脂肪組織和肝臟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域的時(shí)間進(jìn)程。PRV標(biāo)記的CNS區(qū)域顯示在x軸上，PRV注射后的天數(shù)顯示在y軸上。值得注意的是，這些支配骨髓的大腦區(qū)域中有幾個(gè)與應(yīng)激反應(yīng)、獎(jiǎng)勵(lì)處理以及抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病有關(guān)。

Figure 1 免疫相關(guān)外周組織的中樞神經(jīng)支配

眾所周知，骨髓接受密集的交感神經(jīng)支配，這有助于在應(yīng)激或穩(wěn)態(tài)條件下動(dòng)員白細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)。在應(yīng)激條件下，大腦活動(dòng)有能力通過(guò)HPA軸、自主神經(jīng)系統(tǒng)和外周細(xì)胞的作用來(lái)調(diào)節(jié)白細(xì)胞從骨髓中產(chǎn)生、滯留和排出[Fig.2]。還需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步闡明參與這些過(guò)程的上游回路，并弄清脊髓生成和單核細(xì)胞增多癥是如何被中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的。

Figure 2 中樞應(yīng)激中心對(duì)外周免疫的控制

3. 腦-脾和腦-腸神經(jīng)回路

慢性應(yīng)激誘發(fā)的單核細(xì)胞增多癥的另一個(gè)主要淋巴器官是脾臟，許多研究已經(jīng)認(rèn)識(shí)到它與心理應(yīng)激的炎癥反應(yīng)有關(guān)。小鼠的慢性社會(huì)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致脾臟腫大，這歸因于粒細(xì)胞積聚和異位（或“髓外”）骨髓生成，從而提高循環(huán)單核細(xì)胞水平。最近，腦-脾軸因其作為一種直接神經(jīng)通路的作用而受到關(guān)注，認(rèn)知和情緒可以通過(guò)該通路在壓力期間控制外周免疫。在支配脾的大腦區(qū)域中，PVH和CeA是脾神經(jīng)投射最多的區(qū)域之一。研究表明，光遺傳學(xué)刺激PVH和CeA中的CRH+神經(jīng)元足以增加脾神經(jīng)的放電速率，表明CRH+神經(jīng)在功能上與脾臟相連。

胃腸道經(jīng)常暴露于致病性和食物相關(guān)抗原，是許多淋巴濾泡的場(chǎng)所，代表了另一種對(duì)壓力敏感的免疫相關(guān)組織。大量研究表明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)（也稱為腸-腦軸）之間的交流及其對(duì)局部和全身炎癥的影響。慢性應(yīng)激會(huì)損害健康的胃腸道功能，表現(xiàn)為腸道運(yùn)動(dòng)失調(diào)、微生物群失調(diào)和輕度炎癥。最近的一項(xiàng)研究表明，島葉皮層與結(jié)腸炎癥之間存在雙向腸腦回路。在腸道內(nèi)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞的傳出信號(hào)由腸神經(jīng)系統(tǒng)接收，腸神經(jīng)系統(tǒng)由大量多樣的神經(jīng)元亞群、神經(jīng)膠質(zhì)和外源神經(jīng)節(jié)組成。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，腸道神經(jīng)系統(tǒng)影響腸道免疫。

4. 大腦對(duì)免疫代謝的調(diào)節(jié)

代謝功能障礙是人類和動(dòng)物慢性壓力的另一個(gè)常見后果，MDD和代謝綜合征之間存在顯著的共同發(fā)病率。此外，代謝性炎癥——胰島素反應(yīng)組織中的白細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎信號(hào)傳導(dǎo)——會(huì)促進(jìn)系統(tǒng)性高血糖癥。

代謝炎癥領(lǐng)域中分析最廣泛的組織之一是內(nèi)臟脂肪組織。它在能量消耗、葡萄糖處理和脂肪因子產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用，由于其基質(zhì)血管部分中存在大量免疫細(xì)胞，因此被認(rèn)為是一種免疫活性器官。在出現(xiàn)代謝性炎癥的條件下，如肥胖或高脂喂養(yǎng)，脂肪組織中會(huì)積聚促炎巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、1型先天淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞和輔助T細(xì)胞1，同時(shí)交替激活的巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、ILC2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的減少。

很少有研究檢測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)脂肪組織炎癥的直接作用。據(jù)報(bào)道，側(cè)腦室內(nèi)直接注射AgRP通過(guò)抑制交感神經(jīng)活性來(lái)增加附睪白色脂肪組織中TNF的表達(dá)。雖然這表明大腦與脂肪炎癥之間存在直接的神經(jīng)通路，但也有可能攝食相關(guān)激素（如AgRP和POMC）的中樞作用會(huì)通過(guò)影響食物攝入行為來(lái)影響外周炎癥，因?yàn)檫^(guò)量進(jìn)食也會(huì)導(dǎo)致脂肪組織擴(kuò)張和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。由于脂肪組織由交感神經(jīng)密集支配，一些研究報(bào)道了外周神經(jīng)系統(tǒng)參與脂肪組織炎癥；然而，關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)代謝相關(guān)組織中的白細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥極化，人們知之甚少。

除了脂肪組織外，肝臟在應(yīng)激引起的代謝異常中也起著關(guān)鍵作用，慢性足部電極和束縛應(yīng)激抑制糖原生成并上調(diào)肝臟糖異生。由于肝臟中免疫細(xì)胞的促炎極化直接導(dǎo)致胰島素抵抗，腦肝軸可能通過(guò)肝臟炎癥將慢性應(yīng)激與高血糖聯(lián)系起來(lái)。

5. 大腦信號(hào)與免疫抑制

據(jù)普遍報(bào)道，慢性壓力會(huì)損害免疫功能，增加感染易感性。與患有MDD的人類類似，應(yīng)激小鼠也更容易受到大腸桿菌、流感和SARS-Cov-2的感染。雖然急性應(yīng)激源或感染激活HPA軸，刺激免疫系統(tǒng)以促進(jìn)病原體的清除，但慢性應(yīng)激也具有免疫抑制作用。這說(shuō)明了壓力是一種依賴于環(huán)境的適應(yīng)，是身體對(duì)威脅做出適當(dāng)反應(yīng)所必需的，但如果得不到解決，就會(huì)變得不適應(yīng)和病態(tài)。同樣，在行為任務(wù)中，存在應(yīng)激水平和行為表現(xiàn)之間關(guān)系的“倒U形”曲線，表明存在最佳應(yīng)激水平。從免疫系統(tǒng)的機(jī)制上講，白細(xì)胞表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體，可對(duì)皮質(zhì)醇和其他糖皮質(zhì)激素作出反應(yīng)。據(jù)推測(cè)，慢性應(yīng)激導(dǎo)致HPA軸的持續(xù)激活，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抵抗，隨后產(chǎn)生過(guò)量的促炎細(xì)胞因子，并損害適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

總結(jié)

多年來(lái)，心理狀態(tài)影響外周免疫的機(jī)制一直令人困惑。由于神經(jīng)回路追蹤、用于操縱特定神經(jīng)元回路的化學(xué)遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)工具以及外周組織的免疫表型的最新發(fā)展，開啟了對(duì)該領(lǐng)中大腦和身體在健康和患病狀態(tài)下交流的復(fù)雜方式的了解。在慢性壓力下，下丘腦、杏仁核和島葉等區(qū)域是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中整合信號(hào)，然后通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸將信號(hào)傳播到外周的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。還需要進(jìn)行更多的研究，以解讀環(huán)境特異性線索如何將信息從大腦傳遞到不同的外周組織，從而塑造免疫功能，并進(jìn)一步剖析哪些大腦區(qū)域可以在激活時(shí)影響全身炎癥。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41583-023-00729-2

參考文獻(xiàn)

Chan, Kenny L et al. “Central regulation of stress-evoked peripheral immune responses.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00729-2. 25 Aug. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00729-2

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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