目前，許多類型的自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、角膜移植排斥和Ⅰ型糖尿病等，均為免疫介導(dǎo)的炎癥，以往主要采用單一或聯(lián)合免疫抑制療法，但是這些療法的治療功效有限，有許多病人得不到有效控制或病情容易復(fù)發(fā)。越來越多的科學(xué)家在這類疾病的治療研究中采用了間充質(zhì)干細(xì)胞，并取得了顯著效果。

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近期，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Stem Cell Translation Medicine）雜志發(fā)文闡述[1]，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療免疫和炎癥性疾病的應(yīng)用程度持續(xù)上升，并總結(jié)了這一領(lǐng)域的臨床發(fā)展現(xiàn)狀。

間充質(zhì)干細(xì)胞：免疫調(diào)節(jié)和抗炎

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)淋巴樣細(xì)胞和髓樣細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性已經(jīng)得到了很好的證明(如圖1)。CD4陽性T淋巴細(xì)胞是協(xié)調(diào)整體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵白細(xì)胞群。大量報(bào)道表明，間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過旁分泌因子（如TGF-β、NO等）將這些適應(yīng)性細(xì)胞從以效應(yīng)性T細(xì)胞為主的炎癥環(huán)境調(diào)節(jié)到富含Treg的微環(huán)境。間充質(zhì)干細(xì)胞還被認(rèn)為可以抑制巨噬細(xì)胞的激活和/或誘導(dǎo)分化為另一種M2表型，這對(duì)炎癥的消除至關(guān)重要。

圖1 圖片來自文獻(xiàn)[1]

MSC治療免疫炎癥性疾病的臨床研究分布

截至2021年3月，在美國國立衛(wèi)生研究院臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(https://ClinicalTrials.gov)注冊(cè)的關(guān)于免疫和炎癥性疾病的間質(zhì)干細(xì)胞療法約有1,000項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中491項(xiàng)試驗(yàn)(47.1%)用于免疫/炎癥介導(dǎo)的疾病(如圖2)。其中涉及免疫調(diào)節(jié)功能的間充質(zhì)干細(xì)胞治療試驗(yàn)的主要適應(yīng)癥包括移植物排斥反應(yīng)(n=93)、自身免疫性疾病(n=129)和伴有炎癥成分的非免疫性疾病(n=269)。

圖2 圖片來自文獻(xiàn)[1]

從這些臨床試驗(yàn)中可以看出，最常用的來源是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMMSCs)（35.8%）和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(AdMSCs)（16.9%）以及圍產(chǎn)組織來源間充質(zhì)干細(xì)胞。首次有使用胚胎干細(xì)胞來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(ESC-MSCs；n=2)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(IPSC-MSCs；n=2)以及包括提取的外泌體或條件培養(yǎng)液的間充質(zhì)干細(xì)胞衍生產(chǎn)品的試驗(yàn)(n=16)。一個(gè)非常明顯的新趨勢(shì)是，使用異體間充質(zhì)干細(xì)胞的比例在增加，分別為61.6%和27.8%。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫炎癥性的發(fā)展歷程

間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫相關(guān)疾病的第一份病例報(bào)告是在2004年，針對(duì)1例兒童白血病患者，這名患者在異基因造血干細(xì)胞移植后進(jìn)展為類固醇耐藥性嚴(yán)重急性移植物抗宿主病(GVHD)?[2]。這一成功的病例報(bào)告引發(fā)了兩項(xiàng)針對(duì)GVHD的大規(guī)模試驗(yàn)，并迅速引起了人們對(duì)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)的興趣。

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許多臨床前研究證實(shí)了使用間充質(zhì)干細(xì)胞改善造血干細(xì)胞的植入。間充質(zhì)干細(xì)胞通過表達(dá) IDO 和 PD-L1 來應(yīng)對(duì)炎癥性細(xì)胞因子（如 IFN-γ、TNF-α和 IL-1+），所有這些炎癥細(xì)胞因子在 GVHD 患者中均升高。這也是間充質(zhì)干細(xì)胞治療GVHD的重要機(jī)制。

現(xiàn)如今，間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫炎癥性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，已經(jīng)從GVHD拓展到各種自身免疫性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，已發(fā)表的26篇論文描述了29項(xiàng)針對(duì)各種自身免疫性疾病的間充質(zhì)干細(xì)胞試驗(yàn)的結(jié)果。取得令人鼓舞的結(jié)果，比如間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)肛周瘺管的愈合；減少潰瘍性結(jié)腸炎患者的粘膜炎癥等等

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除了間充質(zhì)干細(xì)胞移植，科學(xué)家們還利用間充質(zhì)干細(xì)胞衍生產(chǎn)品治療免疫相關(guān)性疾病。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞本身在給藥后可能會(huì)迅速凋亡，此后它免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)揮依賴于其分泌的旁分泌因子，旁分泌因子在間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用中起著重要作用。因此越來越多研究把目光轉(zhuǎn)向了間充質(zhì)干細(xì)胞衍生產(chǎn)品。

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研究已發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的無細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)免疫和炎癥性疾病同樣有顯著療效。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞衍生產(chǎn)品對(duì)GVHD和許多自身免疫性疾病是有效的[3]。

更加個(gè)性化的新療法將問世

間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫和炎癥性疾病正受到廣泛關(guān)注，其臨床適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，從移植物排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病和骨關(guān)節(jié)炎，到包括新冠肺炎在內(nèi)的炎癥性肝臟和肺部疾病。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞外泌體等新產(chǎn)品也取得令人興奮的進(jìn)展。隨著研究的進(jìn)一步深入，間充質(zhì)干細(xì)胞的發(fā)展方向?qū)⒛軌蚋觽€(gè)體化，有針對(duì)性，療效也會(huì)更好。

參考文獻(xiàn)：

[1] Wang LT, Liu KJ, Sytwu HK, Yen ML, Yen BL. Advances in mesenchymal stem cell therapy for immune and inflammatory diseases: Use of cell-free products and human pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells. Stem Cells Transl Med. 2021 May 19.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34008922/

[2] Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, G?therstr?m C, Hassan M, Uzunel M, Ringdén O. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet. 2004 May 1;363(9419):1439-41.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15121408/

[3] Gomzikova MO, James V, Rizvanov AA. Therapeutic Application of Mesenchymal Stem Cells Derived Extracellular Vesicles for Immunomodulation. Front Immunol. 2019 Nov 15;10:2663.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31849929/