近日，來自美國華盛頓大學醫(yī)學院病理學和免疫學系的Marco Colonna教授團隊在Cell 雜志在線發(fā)表了題為“l(fā)TREM2 drives microglia response to amyloid-β via SYK-dependent and -independent paths”的研究，證明小膠質(zhì)細胞通過激活TREM2介導的Syk和DAP10信號傳導機制對Ab作出反應。在表達阿爾茨海默病相關(guān)人TREM2R47H等位基因的小鼠中，抗體介導的Syk激活拯救了小膠質(zhì)細胞的激活。

前幾日，美國弗吉尼亞大學神經(jīng)科學系腦免疫學和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中心JohnR.Lukens團隊于2022年10月在Cell雜志發(fā)表文章“SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease”，文章指出SYK調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的激活和功能，其功能受損與阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病模型的惡化有關(guān)。

SYK的編碼基因為syk，于1991年從豬脾cDNA中克隆得到，編碼的蛋白是非受體型酪氨酸激酶Src家族的一員，能催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化，故被命名為脾酪氨酸激酶（Spleen Tyrosine Kinase）。

Brainnews昨日解讀文獻：

Cell：小膠質(zhì)細胞導致阿爾茨海默病Aβ沉積加劇、神經(jīng)病理加重和認知缺陷的新機制

附在Aβ斑塊上的小膠質(zhì)細胞會獲得一種轉(zhuǎn)錄標記，即“疾病相關(guān)小膠質(zhì)細胞”（DAM），其主要源于通過蛋白酪氨酸激酶SYK傳遞細胞內(nèi)信號的TREM2-DAP12受體復合物。與高AD風險相關(guān)的人群TREM2 R47H變體不能通過SYK激活小膠質(zhì)細胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，SYK缺陷的小膠質(zhì)細胞無法包裹Aβ斑塊，這加速了大腦病理進展和行為缺陷。

作者首先測試Aβ積累是否會激活小膠質(zhì)細胞中的SYK。5xFAD小鼠的小膠質(zhì)細胞中SYK磷酸化增加，而SYK蛋白的總量沒有變化。利用基因敲除技術(shù)在小膠質(zhì)細胞中特異性地敲除Syk基因的表達后發(fā)現(xiàn)，SYK缺失致使小膠質(zhì)細胞增生明顯減少，密度顯著降低，纖維狀 Aβ沉積更多。

作者進一步研究證實，小膠質(zhì)細胞中缺乏SYK與Aβ病理學、神經(jīng)元損傷和行為缺陷的增加有關(guān)。SYK缺陷小鼠Aβ1–42沉積明顯增加，神經(jīng)元萎縮增加。水迷宮試驗的結(jié)果證實小膠質(zhì)細胞中SYK的缺乏加速了5xFAD小鼠的記憶障礙。高架迷宮測試發(fā)現(xiàn)SYK缺陷小鼠在開放臂中進入的次數(shù)明顯增多，行走的距離也更長。因此得出結(jié)論，小膠質(zhì)細胞中SYK的缺乏加劇了Aβ1–42的負荷和神經(jīng)元的損傷，使行為缺陷惡化。

此外，作者發(fā)現(xiàn)SYK的缺乏導致AKT及其靶標NDRG1和GSK-3β的磷酸化減少，這與mTOR激活、蛋白質(zhì)合成和細胞周期進展有關(guān)。SYK缺陷小鼠的小膠質(zhì)細胞也有明顯的線粒體質(zhì)量下降。進一步的生化分析顯示SYK缺陷小鼠存在代謝缺陷，并且自噬增加。同時，通過誘導已經(jīng)出現(xiàn)抗體沉積和小膠質(zhì)細胞增多癥的小鼠敲除SYK基因，表明在疾病發(fā)作后，SYK是維持抗體斑塊周圍小膠質(zhì)細胞聚集所必需的。

接下來，作者還分析了SYK缺乏對淀粉樣蛋白病理過程中小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組的影響。在SYK缺陷小鼠中發(fā)現(xiàn)TREM2+、CLEC7A+、CD11c+和CD74+小膠質(zhì)細胞顯著減少，而TMEM119+小膠質(zhì)細胞增加。這些變化在抗體斑塊附近的小膠質(zhì)細胞中尤其明顯，而SYK缺乏對抗體斑塊遠端的小膠質(zhì)細胞影響很小。同時差異表達基因的GSEA表明，代謝途徑受到SYK缺乏的高度影響。

在病理條件下，由SYK缺失導致的能量代謝受損顯著性地影響小膠質(zhì)細胞的活化，即在分子水平上，細胞不能夠完全分化從而獲得DAM，MHC II，IFN-R小膠質(zhì)細胞基因表達的特征。然而，與缺乏TREM2相比，缺乏SYK并不影響小膠質(zhì)細胞的增殖，并允許小膠質(zhì)細胞較低程度地活化，獲得部分DAM的特征。這表明TREM2可以獨立于SYK部分激活小膠質(zhì)細胞。

之前的研究顯示，TREM2-DAP12復合物通過獨立于 SYK 的途徑調(diào)節(jié)ERK活化。作者也證實小膠質(zhì)細胞表型誘導SYK缺乏與依賴TREM2-DAP12軸的任何信號無關(guān)。除DAP12外，TREM2還與BMDM中的跨膜接頭DAP10結(jié)合，作者證實DAP10信號通路獨立于SYK維持小膠質(zhì)細胞增殖、代謝激活、存活和Aβ吞噬作用，這都是小膠質(zhì)細胞完全激活所必需的。

作者還探究了以SYK作為激活標點，用于治療AD的可能性。CLEC7A是一類直接募集并激活SYK的表面受體，并在神經(jīng)變性過程中在小膠質(zhì)細胞中上調(diào)。作者證實，對攜帶功能低下的TREM2R47H變體的5xFAD小鼠系統(tǒng)性給予激動性抗CLEC7A抗體，可促進SYK信號傳導并改善小膠質(zhì)細胞激活。

最后，作者挖掘了人類AD的SnRNA-seq數(shù)據(jù)，使用TREM2進行SYK和CLEC7A mRNA的表達比較，證實SYK和CLEC7A在AD的小膠質(zhì)細胞中高表達。因此，小膠質(zhì)細胞中的CLEC7A-SYK通路可能是治療AD的潛在靶點。

總 結(jié)

綜上所訴，這項研究首次驗證了SYK和DAP10信號對小膠質(zhì)細胞對淀粉樣病理反應的影響，并提出了一種全新的CLEC7A治療手段，對AD研究具有十分重要的應用價值。在此基礎上，未來可對這些途徑如何協(xié)調(diào)小膠質(zhì)細胞的功能開展進一步的研究。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.033

參考文獻：

Wang et al., lTREM2 drives microglia response to amyloid-b via SYK-dependent and -independent paths, Cell (2022),

編譯作者：Leo Ray（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）