一位暈厥、尿失禁、腎衰的患者緊急入院，如何爭分奪秒與病魔賽跑？本期病例來自愛思唯爾旗下全醫(yī)學(xué)信息平臺ClinicalKey中的期刊Mayo Clinic Proceedings（《梅奧診所學(xué)報》），病例中設(shè)置了5道自測題，看看你的選擇能否“手到病除”吧！

簡要病史??

一位75歲的男性因意識喪失伴尿失禁于急診科就診。近期的病史顯示有發(fā)熱、疲倦、全身無力、尿頻加重、厭食、體重近幾個月減輕10磅。有石棉暴露史和胸膜鈣化病史。

近期有無痛的軀干及上肢皮疹活檢，病理顯示弱的補體C3顆粒沉積(不確定是早期結(jié)締組織病的表現(xiàn)還是正常變異)；抗核抗體(ANA)滴度陽性，臨床意義不明；有食管狹窄擴張治療史；有2型糖尿病病史，應(yīng)用二甲雙胍治療；有高血壓病史，氨氯地平聯(lián)合依那普利控制血壓；有高脂血癥病史，阿托伐他汀降脂。

入院時生命體征：T：101.9℉；Bp：121/70mmHg；P：82次/分；R：20次/分；SaO2：95%（室內(nèi)）。病態(tài)容貌，衣著不整，無法正常交流。

體格檢查?

一般檢查：

皮膚粘膜干燥。

肺部檢查：

肺底可聞及細碎的破裂音。

腹部檢查：

恥骨上及肋脊壓痛陰性。

皮膚檢查：

雙側(cè)上肢無壓痛、無皮膚損傷。

心臟、神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼檢查無明顯異常。

實驗室檢查(參考范圍見括號)

血紅蛋白9.7 g/dL (13.5 ~ 17.5 g/dL)；

血小板142x10(9)/L(150 ~ 450x10(9)/L)；

白細胞3.1x10(9)/L(3.5 ~ 10.5x10(9)/L)；

鈉133 mmol/L(135 ~ 145 mmol/L)；

碳酸氫鹽18 mmol/L(22 ~ 29 mmol/L)；

血尿素氮64 mg/dL (8 ~ 24 mg/dL)；

血清肌酐2.9 mg/dL (0.74 ~ 1.35 mg/dL)，患者的血清肌酐基線是1.5 mg/dL；

白蛋白2.8 g/dL (3.5 ~ 5.0 g/dL)。

尿液分析：24h尿蛋白預(yù)計值2060mg，見紅細胞管型，革蘭氏染色陰性。

影像學(xué)檢查

胸片：右側(cè)少量胸腔積液。

腹盆CT平掃+增強：膀胱壁黏膜不規(guī)則增厚和雙側(cè)胸腔積液。

患者由急診收住院。初步診斷考慮可能尿路感染和脫水，予靜脈補液及環(huán)丙沙星抗感染治療。不幸的是，患者在接下來的幾天里出現(xiàn)了明顯的少尿，且神志逐漸模糊。

復(fù)查電解質(zhì)：血清肌酐4.9 mg/dL；血尿素氮97 mg/dL；碳酸氫鹽15 mmol/L。予緊急透析。在第二次透析期間，患者出現(xiàn)煩躁和心動過速，需要轉(zhuǎn)到重癥監(jiān)護病房。

再次實驗室檢查

c反應(yīng)蛋白(CRP)：43.3 mg/L (≤8.0 mg/L)

紅細胞沉降率(ESR)：32 mm/1h(0 ~ 22 mm/1h)

總補體：15 U/mL (30 ~ 75 U/mL)

補體C3：31 mg/dL (75 ~ 175 mg/dL)

補體C4：11mg/dL(14 ~ 40mg/dL)

外周血涂片：未見裂細胞及低色素小紅細胞

問題1

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，

以下哪一種診斷最有可能?

a)?抗腎小球基底膜病(GBM)

b)?血栓性血小板減少性紫癜(TTP)

c)?冷球蛋白血癥

d)?系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)累及腎臟

e)?肉芽腫性多血管炎(GPA)累及腎臟

解析?

正確答案為 d。

患者尿液分析有紅細胞管型，且有急性腎衰竭的臨床表現(xiàn)，可能會懷疑抗GBM病，然而患者無肺出血的臨床癥狀及影像學(xué)證據(jù)，且抗GBM病通常無低補體血癥，抗GBM病可能性不大。患者有精神狀態(tài)的改變和急性腎衰竭，也可考慮TTP。TTP的特征之一是微血管病性溶血性貧血和外周血涂片有裂細胞，我們的患者中未見這些特征。即使患者有輕微的血小板減少，但TTP的典型特征是顯著的血小板減少(范圍從30 ~ 50 × 10(9)/L)。因此，TTP不是最可能的診斷。

冷球蛋白血癥可引起低補體腎小球腎炎，可見于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或艾滋病毒感染的患者。冷球蛋白血癥C4呈低水平，但C3水平可以正常。此外，大多數(shù)冷球蛋白血癥的患者病程早期出現(xiàn)紫癜、乏力和關(guān)節(jié)痛三聯(lián)征。我們的患者C3、C4水平很低且有乏力癥狀，但無特征性的皮膚體征，如紫癜，血痂或壞死。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀包括發(fā)熱、乏力和體重下降。狼瘡性腎炎是常見的首發(fā)癥狀。特征性實驗室檢查包括血細胞減少、血沉增快、總補體、C3、C4水平下降。除了胸腔積液，該患者的臨床癥狀，抗核抗體陽性病史，皮膚活檢提示補體沉積，都符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎的表現(xiàn)。

GPA患者可能出現(xiàn)與SLE相似的癥狀，如發(fā)熱、不適和腎功能衰竭。GPA患者還可出現(xiàn)耳、鼻、喉和肺部癥狀，如鼻出血、鼻竇炎、皮膚粘膜潰瘍和肺泡出血。當(dāng)然，患者的年齡和家族史更符合GPA，而非SLE。然而，補體水平下降、ANA陽性史、低白蛋白血癥、胸腔積液和白細胞減少這些表現(xiàn)更符合SLE而不是GPA。

其它實驗室檢測結(jié)果：抗dsDNA抗體 IgG抗體陽性，482 IU/mL (<30.0 IU/mL)，ANA 7.8 U (<1.0 U)；乙型、丙型肝炎病毒血清學(xué)檢測和冷球蛋白檢測均為陰性?；颊叩难獕褐饾u下降，但精神狀態(tài)仍有波動。

問題2

下列哪一項檢查對診斷該患者

腎衰竭的原因最有幫助?

a)?血清蛋白電泳(SPEP)和尿蛋白電泳(UPEP)

b)?腎活檢

c)?抗中性粒細胞胞漿自身抗體(ANCA)

d)?抗腎小球基底膜(抗GBM)抗體

e)?尿細胞學(xué)

解析?

正確答案為 b。

SPEP和UPEP用于診斷單克隆γ球蛋白病。單克隆γ球蛋白病可導(dǎo)致蛋白尿、腎病綜合征和亞急性腎功能障礙等單克隆γ球蛋白病腎病。然而，患者的抗體和補體檢測更符合狼瘡腎炎。

患者的檢查如血尿、蛋白尿、細胞管型等符合腎病綜合征。腎活檢是必要的，以確定診斷及指導(dǎo)下一步的治療。

抗中性粒細胞胞漿抗體性腎小球腎炎應(yīng)與抗GBM病性腎小球腎炎(GN)相鑒別。ANCA GN患者補體輕度下降，但抗GBM病患者的補體水平通常正常，腎活檢可用于鑒別診斷。懷疑膀胱或泌尿道惡性腫瘤時，尿液細胞學(xué)檢查提示鏡下血尿或肉眼血尿?；颊叩牟〕滩环厦谀蛏诚到y(tǒng)惡性腫瘤。

患者有腎小球腎炎的相關(guān)表現(xiàn)?；颊叩膶嶒炇覚z查結(jié)果符合SLE，但老年白人男性以腎衰竭為首發(fā)癥狀的SLE非常罕見?；颊哌M行了腎活檢，結(jié)果顯示為彌漫性增生性腎小球腎炎，54個腎小球中有21個是全球性硬化。電鏡下腎小球系膜、內(nèi)皮下、上皮下可見致密物沉積，免疫熒光顯示IgA、IgG、IgM、C1q、C3陽性。該患者診斷為SLE和狼瘡腎炎IV級。

問題3

根據(jù)患者的診斷，針對這位患者

最佳的治療策略是什么?

a)?腎移植

b)?初始應(yīng)用麥考酚酯和羥氯喹治療

c)?初始應(yīng)用環(huán)磷酰胺輸注治療

d)?初始應(yīng)用靜脈注射甲潑尼龍、利妥昔單抗輸注和羥氯喹治療

e)?初始應(yīng)用靜脈注射甲潑尼龍、麥考酚酯和羥氯喹治療

解析?

正確答案為 e。

該患者目前不宜進行腎移植。對于急進性腎功能衰竭的患者（而不是由慢性狼瘡腎炎和腎臟硬化引起的終末期腎病或活動性疾病），建議應(yīng)用幾個月的免疫抑制治療，以減少狼瘡活動，并為腎臟恢復(fù)爭取時間。

狼瘡腎炎的初始免疫抑制治療目的是誘導(dǎo)疾病完全緩解和保存腎功能。建議使用羥氯喹，因為羥氯喹可以提高療效，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，延緩腎衰竭的進展。羥氯喹通常與較強的免疫抑制劑聯(lián)合使用。麥考酚酯是治療狼瘡性腎炎的一線藥物。但病情嚴重者應(yīng)采用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈滴注，以達到快速抑制免疫作用；因此，答案“b”不是最佳的選擇。

靜脈注射環(huán)磷酰胺可代替麥考酚酯，且有類似的療效。但為了能快速起效，依然需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。利妥昔單抗是針對B細胞靶向治療的藥物，可用于復(fù)發(fā)或難治性狼瘡腎炎的治療。然而，當(dāng)利妥昔單抗聯(lián)合標準治療時，隨機對照試驗顯示結(jié)局無改善。因此，利妥昔單抗目前主要用于治療難治性病例。

答案e是該患者最佳的方案，急性期短效糖皮質(zhì)激素與長效免疫抑制藥物聯(lián)合治療，并誘導(dǎo)緩解。

患者開始接受大劑量甲潑尼龍、麥考酚酯和羥氯喹的誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎，其精神狀態(tài)迅速改善。甲潑尼龍應(yīng)用3天后改口服強的松。患者的尿量逐漸增加，盡管在出院時仍需要繼續(xù)透析等待腎臟進一步恢復(fù)。

問題4

以下哪項最適合用于評估患者的疾病

活動性、對治療的反應(yīng)以及預(yù)測復(fù)發(fā)?

a)?連續(xù)腎活檢顯示組織學(xué)緩解

b)?抗核抗體、抗Smith抗體和抗dsDNA滴度水平正常

c)?尿蛋白、血清肌酐、抗dsDNA滴度、補體C3、補體C4水平正常

d)?血清電解質(zhì)和肌酐正常

e)?ESR和CRP水平正常

解析?

正確答案為 c。

院外維持治療期間應(yīng)定期隨訪以評估治療反應(yīng)和藥物毒性。由于病史、體格檢查和實驗室檢測結(jié)果足以監(jiān)測治療反應(yīng)和是否復(fù)發(fā)，因此通常不需要連續(xù)腎活檢。此外，腎活檢成本高，有出血和感染的風(fēng)險?？购丝贵w滴度與狼瘡腎炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病活動性無關(guān)，因此不用于疾病的監(jiān)測?？筍mith抗體對SLE具有高度特異性，但與疾病活動性無關(guān)。

抗dsDNA滴度對SLE的診斷具有非常高的特異性，并且已被證實可用于監(jiān)測疾病的活動性?？筪sDNA滴度與其他隨疾病活動而波動的標志物如尿蛋白、血清肌酐、補體C3、補體C4水平可用于識別疾病是否復(fù)發(fā)和免疫抑制反應(yīng)效果，故“c”是最佳選擇。

雖然血清電解質(zhì)和血肌酐隨腎功能的變化而變化，但它們不能完全用于監(jiān)測SLE的活動性，因為即使SLE呈持續(xù)活動性，血清電解質(zhì)和血肌酐也可能保持穩(wěn)定的水平。ESR和CRP水平提示有潛在的炎癥，但對SLE非特異性，在許多其他炎癥性疾病和感染性疾病中也會升高。

患者繼續(xù)服用麥考酚酯、羥氯喹和強的松，反應(yīng)良好?；颊叩哪I功能改善，出院后一個月內(nèi)便不再需要透析。復(fù)查dsDNA IgG抗體、補體C3、補體C4水平正常?；颊叩哪虻鞍着c肌酐比值為1.38，住院期間為6.59。無畸形紅細胞及紅細胞管型?；颊咧饾u減量并停用強的松，繼續(xù)長期服用羥氯喹和麥考酚酯維持治療。

問題5

下列哪一個是該患者治療中

常見的嚴重并發(fā)癥?

a)?感染

b)?視網(wǎng)膜病

c)?急性肝衰竭

d)?胰腺炎

e)?深靜脈血栓形成（DVT）

解析?

正確答案為 a。

由于麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素是有效的免疫抑制劑，因此感染是最常見的嚴重副作用。近幾十年來，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者嚴重感染的住院率增加，且比非系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者高12倍以上。因此，“a”是最佳答案。羥氯喹有視網(wǎng)膜毒性，因此患者需要每年進行眼部檢查以檢測有無視網(wǎng)膜病變。然而，羥氯喹視網(wǎng)膜病變非常罕見，特別是在用藥的前5年。麥考酚酯可引起一過性肝酶升高，但很少引起急性肝衰竭。胃腸道癥狀是麥考酚酯常見的副作用，如腹瀉、胃部不適、惡心等，但胰腺炎非常罕見。血栓形成不是藥物治療的副作用，但多發(fā)性炎癥性疾病可增加DVT風(fēng)險。

在開始免疫抑制治療第一年，患者因尿路感染引起的敗血癥再次住院?；颊邔股胤磻?yīng)敏感，感染控制后繼續(xù)維持羥氯喹和麥考酚酯免疫抑制治療。在接下來的2年里，患者一直維持血清學(xué)緩解，腎功能顯著改善。因此，腎病科門診和風(fēng)濕科門診共同決定逐步減停麥考酚酯以減少副作用，特別是考慮到膿毒癥的病史。至今，患者只應(yīng)用羥氯喹，但一直處于緩解狀態(tài)。

疾病總結(jié)??

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種原因不明的自身免疫性疾病，可累及任何器官系統(tǒng)。腎臟受累是常見的，大約40%的SLE患者可發(fā)展為狼瘡性腎炎。發(fā)病機制是免疫復(fù)合物的沉積引起腎小球損傷，主要是與DNA結(jié)合的抗dsDNA抗體的沉積。這些免疫復(fù)合物可觸發(fā)補體激活，導(dǎo)致中性粒細胞及其他單核細胞的浸潤，從而導(dǎo)致增生性腎小球腎炎，出現(xiàn)蛋白尿和急性腎功能下降。

狼瘡腎炎的診斷和分類是通過腎活檢和組織病理學(xué)來確定的。狼瘡腎炎的組織病理學(xué)特征復(fù)雜多樣，但有些具有高度的特征性。其中包括腎小球沉積物IgG、IgA、IgM、補體C3和補體C1q免疫熒光染色均陽性的“滿堂亮”現(xiàn)象；同時可見腎小球上皮下免疫復(fù)合物的沉積，以及腎小球外免疫復(fù)合物的沉積。

狼瘡腎炎的治療包括誘導(dǎo)期和維持期，并取決于分型。I、II型狼瘡腎炎無或有輕微的臨床癥狀和病理學(xué)表現(xiàn)，通常不需要藥物治療。III型和IV型狼瘡腎炎的患者臨床癥狀通常更為嚴重，包括血尿、蛋白尿、腎小球濾過率下降、高血壓等。此類患者需要及時治療以保護腎功能。如果患者有蛋白尿，可以用腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑治療。蛋白尿大于1g/24h的腎病患者，盡管有足夠的RAAS阻斷，但仍需免疫抑制治療。IV型狼瘡腎炎患者通常有不可逆的晚期硬化性疾病，腎移植比藥物治療獲益更多。

誘導(dǎo)期通常應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或麥考酚酯。Aspreva狼瘡管理研究(ALMS)是研究狼瘡腎炎的最大的隨機對照試驗之一，實驗比較了環(huán)磷酰胺和麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在誘導(dǎo)治療期間的療效。研究顯示麥考酚酯和環(huán)磷酰胺有相似的反應(yīng)(分別為56.2%和53%)，反應(yīng)定義為蛋白尿減少、血清肌酐改善或穩(wěn)定。在維持期常繼續(xù)使用麥考酚酯。

鑒于羥氯喹的安全性和可逆性，羥氯喹一直是治療SLE主要的輔助性藥物。羥氯喹能提高治療反應(yīng)率和降低復(fù)發(fā)率。羥氯喹有視網(wǎng)膜毒性，但比較罕見。

麥考酚酯近年來使用更加頻繁，由于其療效好，且較環(huán)磷酰胺副作用更少，特別無繼發(fā)性惡性腫瘤和不孕癥的風(fēng)險。

即使在誘導(dǎo)和維持治療后，一部分患者的腎功能仍會繼續(xù)惡化。最終，這些患者將需要透析或腎移植。在這些患者中，移植腎有復(fù)發(fā)狼瘡腎炎和腎功能衰竭的風(fēng)險。一項包括6850例同種異體腎移植治療狼瘡腎炎的大型病例對照研究表明，狼瘡腎炎復(fù)發(fā)并不常見，只有2.44%的患者復(fù)發(fā)，而25.8%的患者出現(xiàn)排斥反應(yīng)，雖然狼瘡性腎炎可以在移植后復(fù)發(fā)，但它對移植失敗的影響遠遠小于排斥反應(yīng)。此外，SLE患者接受腎移植的預(yù)后明顯比接受透析的預(yù)后好，因此，進展為終末期腎病的SLE患者適合進行腎移植。

本文作者：何茫然