編者按

免疫系統(tǒng)在衰老過程中扮演什么角色？了解免疫對制定有效的衰老干預(yù)措施又有何啟示？

巴克衰老研究院的Gordon Lithgow教授就相關(guān)問題向英國倫敦大學(xué)免疫學(xué)家Arne Akbar教授進(jìn)行了深度訪談。在訪談中，Arne Akbar強(qiáng)調(diào)了跨領(lǐng)域研究的必要性，并分享了他對抗衰老研究未來的樂觀態(tài)度。

本文由「時(shí)光派研究院」編譯完成，請隨派派一起來看看吧~

原文鏈接：

https://www.buckinstitute.org/podcasts/immunity-and-beyond/

Q

Arne教授，在您投身免疫學(xué)研究事業(yè)伊始就一直對這個(gè)研究方向很感興趣嗎？

A

并非如此。我在英國南安普頓大學(xué)病理系攻讀博士學(xué)位時(shí)，免疫學(xué)還不是一門學(xué)科，僅是病理學(xué)的一個(gè)分支。

圖注：南安普頓大學(xué)?；蘸托@

當(dāng)時(shí)缺乏有利的科研工具，直至單克隆抗體問世，才得以對T細(xì)胞有更深入全面的了解——

T細(xì)胞亦有“長幼之分”，那些表現(xiàn)出衰老跡象的T細(xì)胞是曾為我們一次次沖鋒陷陣的“病毒殺手”。這時(shí)，我才對T細(xì)胞和衰老產(chǎn)生了極其濃厚的興趣。

圖注：T細(xì)胞的分類

Q

原來是T細(xì)胞引領(lǐng)您步入了免疫學(xué)的大門。剛才您提到T細(xì)胞的衰老，您能嘗試從免疫學(xué)這個(gè)新穎的視角帶我們解讀衰老嗎？

A

“人固有一老”，要了解衰老和免疫學(xué)的關(guān)系，我需要簡單介紹下兩個(gè)基本的概念——先天免疫和適應(yīng)性免疫（也稱后天免疫）。

可以將免疫系統(tǒng)想象為一支軍隊(duì)。最早一批參戰(zhàn)的細(xì)胞“衛(wèi)士”陣亡后，會有更多受過精細(xì)化訓(xùn)練的細(xì)胞上陣支持。漸漸地，人體內(nèi)就會組建出一支職責(zé)分明、堅(jiān)不可摧的“免疫大軍”。

更重要的是，每個(gè)細(xì)胞“兵營”是免疫大軍不可分割的一部分，必須各隊(duì)伍萬眾一心才能無往而不勝。如果免疫系統(tǒng)失調(diào)，所有的細(xì)胞衛(wèi)士就會運(yùn)轉(zhuǎn)失良，甚至反向倒戈，危害健康。

從這個(gè)角度來看，我們需要盡早地對免疫系統(tǒng)施以保護(hù)。這不僅是為了保障先天免疫功能，也是為培育適應(yīng)性免疫兵團(tuán)提供時(shí)間和機(jī)會。

Q

隨著年月增長，作為人體最大免疫器官的皮膚會逐漸衰老。您對皮膚的研究也很多，可以談?wù)勀难芯堪l(fā)現(xiàn)嗎？

A

皮膚是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，研究皮膚讓我著迷。最容易患上皮膚癌或皮膚感染類疾病的是老年人群體，究其原因，是年紀(jì)增長后皮膚屏障功能下降。

同樣受到一點(diǎn)點(diǎn)皮膚刺激時(shí)，相比于年輕人，老年人更容易引發(fā)炎癥。因此，我們有個(gè)假設(shè)，如果可以抵御老年人的炎癥，就可以重建免疫保護(hù)機(jī)制。

在一項(xiàng)試驗(yàn)中，我們將消炎藥分發(fā)給每個(gè)受試者，每天兩片，連續(xù)四天，以觀察他們的皮膚反應(yīng)。

結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)改善了皮膚的炎癥后，身體其他所有位置的炎癥也都消失了——換言之，我們激發(fā)了受試者皮膚的免疫反應(yīng)。

Q

所以，抑制皮膚炎癥可以激活免疫系統(tǒng)？您曾告訴我，炎癥病發(fā)不一定都是感染所致，還存在其他的炎癥“導(dǎo)火索”嗎？

A

是的，還存在著其他炎癥導(dǎo)火索。隨著年齡的增長，血液中會漂浮著許多的炎癥介質(zhì)，這些介質(zhì)來源是多方面的。

一種是身體內(nèi)部屏障的功能缺陷，另一種是外部皮膚。當(dāng)人變老時(shí)，這些屏障會變得脆弱，乃至崩潰發(fā)炎。

另外，年紀(jì)愈長，衰老細(xì)胞也會日積月累地分泌大量炎癥介質(zhì)，即衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

又或者，體內(nèi)的清除系統(tǒng)無法清理掉錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)等，身體隨時(shí)隨地可能變成一個(gè)“垃圾堆”。

Q

既然衰老和免疫系統(tǒng)間關(guān)聯(lián)甚密，能不能結(jié)合您對T細(xì)胞的了解更微觀地闡釋下細(xì)胞衰老呢？

A

當(dāng)T細(xì)胞衰老時(shí)，會打開細(xì)胞中名為Sestrins的“開關(guān)”，它通過調(diào)節(jié)新型蛋白質(zhì)復(fù)合物，抑制T細(xì)胞功能。Sestrins敲除小鼠模型就建立在相同的機(jī)制上。

有些Sestrins敲除小鼠能活20個(gè)月之久，與野生小鼠相比，它們看上去完全健康。雖然聽上去有些天方夜談，但至少這種基因敲除小鼠沒有“英年早逝”。

Q

我知道，細(xì)胞衰老在我們生命的不同階段呈現(xiàn)兩面性。剛剛我們談過衰老會誘發(fā)炎癥這一弊端，細(xì)胞衰老的有利方面又指什么呢？

A

細(xì)胞衰老可視為一種抗癌機(jī)制。試想下，如果一個(gè)細(xì)胞分裂太多，DNA可能發(fā)生突變，最終野蠻生長成為腫瘤。衰老則可以阻止DNA受損細(xì)胞的分裂，從而被認(rèn)為是一種抗癌機(jī)制。這是細(xì)胞衰老“有功”的一面。

通常來說，在每場“免疫保衛(wèi)戰(zhàn)”結(jié)束時(shí)，身體會選擇性地剿滅大部分記憶細(xì)胞，只保留小部分細(xì)胞對感染的印記，以使下次病毒入侵時(shí)更快地識別和反應(yīng)。這就是所謂的“免疫記憶”。

為防止癌變，衰老細(xì)胞能夠避免過度分裂。但從免疫學(xué)角度看，如果細(xì)胞無法大量繁殖，免疫力又容易走下坡路。如何能達(dá)到一種平衡？這是我們面臨的挑戰(zhàn)之一。

Q

從細(xì)胞生物學(xué)層面看，你們也研究過細(xì)胞內(nèi)分子通路，這個(gè)通路是否涉及衰老過程？

A

我們對營養(yǎng)物質(zhì)和衰老信號的傳遞通路很感興趣，發(fā)現(xiàn)衰老本質(zhì)上是因?yàn)镈NA損傷。

端粒酶一定不陌生吧。如果一個(gè)細(xì)胞上調(diào)它的端粒酶水平，它的增殖能力也會相應(yīng)加強(qiáng)。反之，縮短了端粒會停止增殖。

生長末期的T細(xì)胞會關(guān)閉生產(chǎn)端粒酶的能力。那端粒酶能否被再次打開？又或者被永久“關(guān)禁閉”了？

這就要回到剛剛提及的Sestrins。我們發(fā)現(xiàn)，如果阻斷了Sestrins信號通路，可以讓端粒酶“重獲新生”。這意味著，至少在T細(xì)胞中，衰老過程是可逆的。

圖注：端粒示意圖

Q

有一種觀點(diǎn)認(rèn)為開啟端粒酶不一定是好事，因?yàn)榧?xì)胞過度增長會招致癌癥……T細(xì)胞端粒酶的重啟不會有此隱患嗎？

A

我明白您的意思，關(guān)鍵是如何控制免疫細(xì)胞大量增殖后不再繼續(xù)復(fù)制。

巧妙的是，免疫系統(tǒng)自身有一項(xiàng)抗衰機(jī)制——在“結(jié)束戰(zhàn)斗”后，免疫系統(tǒng)可以識別體內(nèi)的衰老細(xì)胞并清除他們。

而衰老細(xì)胞也有“逃跑機(jī)制”，比如增加抑制性受體的表達(dá)，阻止T細(xì)胞對自己的“圍剿”。因吹斯汀，這也正是癌細(xì)胞的“慣用技倆”。

事實(shí)上，一種名叫Monalizumab的抗癌藥能夠不僅能阻礙癌細(xì)胞，還能阻礙衰老細(xì)胞對T細(xì)胞的抑制作用，進(jìn)而激發(fā)免疫系統(tǒng)將禍源“斬草除根”。

Q

最后一個(gè)有趣的問題，如果明天給您1億美元的研發(fā)資金，您會把資金集中投在哪里或組建什么樣的團(tuán)隊(duì)？

A

我會邀請來自科學(xué)界各領(lǐng)域的專家，比如免疫學(xué)家、營養(yǎng)學(xué)家組成我的團(tuán)隊(duì)。

我希望能幫助老人們遠(yuǎn)離脆弱。免疫系統(tǒng)與這個(gè)目標(biāo)息息相關(guān)，因?yàn)樗ダ蟃細(xì)胞會對許多組織產(chǎn)生負(fù)面影響。

同時(shí)，我還會把研究目標(biāo)瞄準(zhǔn)所有功能失調(diào)的共通點(diǎn)。也許掌控著細(xì)胞營養(yǎng)和衰老的Sestrins路徑就是一個(gè)突破口！

時(shí)光派點(diǎn)評

雖然衰老細(xì)胞會誘發(fā)炎癥、降低免疫功能，但也發(fā)揮著防止細(xì)胞增殖、抵抗癌癥的效用。如果逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰老的技術(shù)能運(yùn)用于更多免疫細(xì)胞，那一眾為我們犧牲了青春年華的“免疫衛(wèi)士”們定能再現(xiàn)昨日輝煌，筑起免疫系統(tǒng)的鐵壁銅墻！

道路是曲折的，前路是光明的。愿Arne Akbar早日破解免疫軍團(tuán)的“用兵之法”為我們找尋到“抗癌和抗衰”的平衡支點(diǎn)！

—— TIMEPIE ——

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