撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近年來，不孕不育已經(jīng)成為一種全球性疾病，影響著大量育齡期夫婦，據(jù)WHO報道[1]，全球約有15%的育齡夫婦受到不孕癥的影響。在這其中，女性因素，諸如子宮損傷等又是主導(dǎo)因素。鑒于子宮在母體健康和生殖中的重要作用，保持其生理結(jié)構(gòu)，消除其缺陷，并在損傷后恢復(fù)是至關(guān)重要的。

近日，發(fā)表于《Stem Cell Research & Therapy》[2]的一篇新綜述對細(xì)胞療法治療子宮內(nèi)膜變薄或?qū)m腔粘連引起的不孕癥的機(jī)制及最新研究進(jìn)展進(jìn)行了探討，并提出未來的發(fā)展方向與挑戰(zhàn)。

眾所周知，子宮內(nèi)膜是胚胎植入與發(fā)育的重要場所，良好的子宮內(nèi)膜環(huán)境與高胚胎著床成功率及其發(fā)育率明顯相關(guān)。然而，由于各種原因?qū)е碌淖訉m內(nèi)膜損傷會引起難治性薄子宮內(nèi)膜，甚至子宮內(nèi)膜損傷后會導(dǎo)致宮腔粘連（又稱為Asherman綜合征），造成子宮頸管或子宮腔部分或全部阻塞，從而引起不孕癥。傳統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜損傷的手段包括激素，促排卵藥物等，然而其療效不一，有待開發(fā)更具針對性的治療手段。

最近，細(xì)胞療法被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜損傷后再生的理想選擇，包括干細(xì)胞及其外泌體、富含血小板血漿和生長因子等。細(xì)胞療法的作用機(jī)制包括細(xì)胞因子的誘導(dǎo)產(chǎn)生、生長因子的產(chǎn)生、自然殺傷細(xì)胞活性的降低、Th17和Th1的減少、Treg細(xì)胞和Th2的增加等[2]。由于細(xì)胞療法是個性化、動態(tài)、高互動性的，可能是一種有效的不孕癥治療策略。

干細(xì)胞相關(guān)研究進(jìn)展

在眾多類型的細(xì)胞療法中，干細(xì)胞治療是近年來的研究熱點之一。干細(xì)胞不僅具有強(qiáng)大的分化能力，還具有旁分泌，免疫調(diào)節(jié)等特性。隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞來源的外泌體與干細(xì)胞本身具有相似的功效。

目前，在子宮內(nèi)膜損傷變薄等引起不孕癥的治療中，較常使用的干細(xì)胞類型包括脂肪干細(xì)胞，圍產(chǎn)組織來源間充質(zhì)干細(xì)胞等。既往的諸多研究已經(jīng)證實了干細(xì)胞治療不孕癥的安全性與有效性。

為了提高干細(xì)胞的治療效果的同時降低其副作用，干細(xì)胞來源的外泌體及干細(xì)胞與材料學(xué)的結(jié)合等新的方法備受關(guān)注。生物材料不僅可以作為一種細(xì)胞載體工具，而且可以影響干細(xì)胞的增殖分化，活性等。一項研究[3]構(gòu)建了一種負(fù)載人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)的膠原支架，在子宮內(nèi)膜再生方面顯示出良好的潛力，在子宮內(nèi)膜損傷動物模型中，該支架植入后可明顯促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生和生育能力恢復(fù)。

富血小板血漿相關(guān)研究進(jìn)展

富血小板血漿（PRP）也是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的頂梁柱之一，它由自體血液制備而來，而自體血液是從外周靜脈抽取，準(zhǔn)備過程對患者來說是無痛的，負(fù)擔(dān)得起，而且方便易行。同時，PRP可釋放大量儲存在血小板α顆粒中的趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子等，能夠促進(jìn)血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑以及干細(xì)胞募集、增殖和分化，從而促進(jìn)組織再生。

在一項由韓國學(xué)者進(jìn)行的臨床研究中[4]，最終有22名有兩次或兩次以上試管嬰兒周期失敗和難治性薄子宮內(nèi)膜病史的女性接受了PRP治療，隨后再次接受了試管嬰兒方案，結(jié)果表明，PRP治療后患者子宮內(nèi)膜厚度顯著增加，妊娠成功率以及活產(chǎn)率均增加。

生長因子相關(guān)研究進(jìn)展

生長因子（GFs），作為一種細(xì)胞間的信號分子，具有刺激細(xì)胞分化、傷口愈合和細(xì)胞增殖的潛力。例如，表皮生長因子(EGF)能夠促進(jìn)成骨分化；血管內(nèi)皮和成纖維細(xì)胞GFs能夠刺激血管生成/血管分化等。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）已被證明能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生與修復(fù)，在一項對4名既往藥物治療無效的難治性薄子宮內(nèi)膜的研究中[5]，均接受G-CSF子宮內(nèi)灌注治療，結(jié)果表明治療后子宮內(nèi)膜增厚到至少7 mm；所有受試患者都成功懷孕。

小結(jié)與展望

不孕不育對于每一位想要孕育自己寶寶的女性來說都是不幸的遭遇，近年來細(xì)胞療法的出現(xiàn)為這些患者重新帶來了成為母親的希望。細(xì)胞療法，包括干細(xì)胞及其外泌體，富血小板血漿，生長因子等，通過不同的機(jī)制發(fā)揮再生與恢復(fù)子宮內(nèi)膜形態(tài)與功能的效果，然而，目前存在的問題是現(xiàn)有的臨床研究都是一些個案報道或者小宗臨床試驗，這些細(xì)胞療法的療效尚有待大規(guī)模臨床研究的驗證。總之，利用細(xì)胞療法治療不孕癥，雖前路仍遠(yuǎn)，但充滿希望！

參考文獻(xiàn)：

[1] https://www.who.int/health-topics/infertility#tab=tab_1

[2] Gharibeh N, Aghebati-Maleki L, Madani J, Pourakbari R, Yousefi M, Ahmadian Heris J. Cell-based therapy in thin endometrium and Asherman syndrome. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):33. Published 2022 Jan 28.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35090547/

[3] Xin L, Lin X, Pan Y, et al. A collagen scaffold loaded with human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells facilitates endometrial regeneration and restores fertility. Acta Biomater. 2019;92:160-171.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31075515/

[4] Kim H, Shin JE, Koo HS, Kwon H, Choi DH, Kim JH. Effect of Autologous Platelet-Rich Plasma Treatment on Refractory Thin Endometrium During the Frozen Embryo Transfer Cycle: A Pilot Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Feb 14;10:61.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30837945/

[5] Gleicher N, Vidali A, Barad DH. Successful treatment of unresponsive thin endometrium. Fertil Steril. 2011 May;95(6):2123.e13-7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21324451/

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