Front.mol neurosci-神經(jīng)發(fā)生和腦腫瘤發(fā)生的WNT信號傳導
神經(jīng)發(fā)生是指從神經(jīng)上皮細胞產(chǎn)生神經(jīng)元，神經(jīng)系統(tǒng)干細胞稱為神經(jīng)干細胞 (NSC)。NSC 具有典型的雙極形狀，其頂端質(zhì)膜襯在神經(jīng)管的管腔內(nèi)，而基底質(zhì)膜與基底層相鄰。在神經(jīng)發(fā)生之前，NSCs 通過對稱的增殖分裂來擴大其種群。在神經(jīng)發(fā)生開始時，NSC轉(zhuǎn)化為頂端放射狀膠質(zhì)細胞 (aRG)。
aRG 細胞的一個子集切換到不對稱的分化細胞分裂以直接或通過產(chǎn)生中間祖細胞 (IPC) 和基底放射狀膠質(zhì)細胞 (bRG) 來產(chǎn)生神經(jīng)元?；钴S的神經(jīng)發(fā)生發(fā)生在兩個主要區(qū)域，側(cè)腦室的 SVZ 和海馬齒狀回的顆粒下區(qū) (SGZ)。而神經(jīng)細胞在腦實質(zhì)中經(jīng)歷不受控制的細胞分裂時，就會發(fā)生原發(fā)性腦腫瘤。
神經(jīng)發(fā)生和腫瘤發(fā)生共享參與細胞增殖、分化、遷移和死亡的信號分子/途徑。神經(jīng)干細胞的自我更新是一個嚴格調(diào)控的過程，可確保細胞分裂的準確性并消除發(fā)生有絲分裂錯誤的細胞。控制這一過程的分子機制異常會引發(fā)非整倍體和基因組不穩(wěn)定，從而導致腫瘤轉(zhuǎn)化。影響細胞粘附、極性或遷移的突變增強了侵襲潛力并有利于腫瘤的進展。來自卡塔爾基金會哈馬德本哈利法大學的作者回顧了 WNT 通路參與神經(jīng)發(fā)生和腫瘤發(fā)生的最新證據(jù)，并討論了針對該通路成分的治療機會的實驗進展。
WNT 信號通路在神經(jīng)發(fā)生和腦腫瘤發(fā)生中的作用
WNT 配體（哺乳動物中有19個成員）是分泌蛋白，可激活不同的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑并調(diào)節(jié)組織生長和更新。經(jīng)典途徑，也稱為 WNT/β-catenin 途徑，高度保守可調(diào)節(jié)干細胞增殖，非經(jīng)典 WNT 通路（定義為不依賴 β-連環(huán)蛋白）調(diào)節(jié)細胞極性、形狀和遷移。
圖1 WNT 信號通路概述
WNT/β-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)生發(fā)區(qū)增殖/對稱和神經(jīng)源/不對稱分裂之間的平衡。然而，經(jīng)典 WNT/β-連環(huán)蛋白信號在神經(jīng)發(fā)生中的作用是復雜的。這取決于模型、目標成分和操縱通路的上位水平。β-連環(huán)蛋白的基因消融會觸發(fā)細胞周期退出和神經(jīng)元過早分化，相反，組成型活性β-連環(huán)蛋白的過表達或糖原合酶激酶 3 (GSK3) 的失活會以犧牲分化為代價促進頂端祖細胞的增殖，從而減少中間祖細胞的數(shù)量。
但是WNT 通路在神經(jīng)發(fā)生中具有多種關(guān)鍵作用（圖2），與神經(jīng)干細胞在神經(jīng)元發(fā)育過程中增殖或分化的決定有關(guān)的一些結(jié)論相互矛盾。
圖2 WNT 成分在神經(jīng)發(fā)生中的作用
上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 是一個在癌癥侵襲過程中起關(guān)鍵作用的生物學過程。細胞通過失去粘附分子和頂端-基底外側(cè)極性的表達以及獲得干細胞的分子特征而采用遷移表型。膠質(zhì)瘤細胞被認為通過降解細胞外基質(zhì)并通過激活 WNT/β-catenin 促進腫瘤侵襲性來刺激相鄰的星形膠質(zhì)細胞進行EMT。WNT 信號抑制 GSK3β 以穩(wěn)定 β-連環(huán)蛋白，后者易位至細胞核并促進基因轉(zhuǎn)錄以有利于EMT。在這個轉(zhuǎn)變過程中，細胞使用金屬蛋白酶降解基底膜，改變它們的極性，重新排列細胞骨架并遷移。
除了在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）啟動中的作用外，WNT 失調(diào)與 GBM 進展有關(guān)。這種失調(diào)可能是由于 FOXM1 和 PLAGL2 等轉(zhuǎn)錄因子的遺傳改變，它們促進 β-連環(huán)蛋白的核轉(zhuǎn)位并激活 GBM 中的經(jīng)典 WNT 途徑。WNT 信號可以被 WNTless (WLS/Gpr177) 等癌基因激活，其在GBM中高度表達并參與WNT配體的分泌。
圖3 在膠質(zhì)母細胞瘤治療中靶向 WNT 信號
WNT 信號作為治療靶點
正如不同的基因組研究所表明的那樣，膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤的特征在于遺傳和分子腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。WNT 信號通路中的多個基因是GBM間充質(zhì)亞型特異性的預后因素之一，這反映了GBM異質(zhì)性和WNT與其他GBM驅(qū)動因素之間的重要作用。
WNT通路是腦腫瘤中的多方面靶點，可以成為對抗腫瘤干性、侵襲性、血管生成和治療耐藥性的工具。靶向上游修飾劑、FZD 受體和 DVL 的抑制劑靶向經(jīng)典和非經(jīng)典途徑，而下游抑制劑靶向與腫瘤發(fā)生相關(guān)的β-連環(huán)蛋白。臨床上使用或開發(fā)的療法分為三類之一：非甾體抗炎藥、小分子化學抑制劑和靶向各種 WNT 通路成分的抗體。
圖3 針對 WNT 信號不同成分的藥物
總結(jié)
總而言之，靶向WNT信號通路開發(fā)藥物有一個極大的挑戰(zhàn)，確定有效的藥物來糾正其不平衡的活動，同時保持組織穩(wěn)態(tài)、干細胞更新和存活等生理功能，需要更多的研究和試驗來確定。
參考文獻
Alkailani MI, Aittaleb M and Tissir F (2022) WNTsignaling at the intersection between neurogenesis and brain tumorigenesis.Front. Mol. Neurosci. 15:1017568. doi: 10.3389/fnmol.2022.1017568
編譯作者: 原代美少女 (Brainnews創(chuàng)作團隊)
校審: Simon (Brainnews編輯部)
