研究員：蔣雯

2月15日，科技創(chuàng)新情報SaaS服務(wù)商智慧芽旗下智慧芽創(chuàng)新研究中心正式發(fā)布《醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)系列——CAR-T細(xì)胞免疫治療市場和創(chuàng)新技術(shù)研究報告》（以下簡稱“報告”）。該報告結(jié)合CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的國內(nèi)外公開資料/文獻(xiàn)、專利文獻(xiàn)、企業(yè)官方資料等，詳細(xì)分析了CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展歷程、技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀、代表企業(yè)特點以及未來的發(fā)展趨勢。

報告顯示，全球在CAR-T細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的專利申請目前約有2.1萬件。其中，美國在CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域處于技術(shù)領(lǐng)先地位，中國則以明顯領(lǐng)先于歐洲和日本的優(yōu)勢緊跟美國。然而在蓬勃發(fā)展的市場和技術(shù)背后，CAR-T細(xì)胞療法仍面臨不少挑戰(zhàn)，副作用控制、實體瘤療效、“天價”治療費用等問題仍是全行業(yè)時下待攻克的焦點課題。未來，通用型CAR-T細(xì)胞療法的技術(shù)突破或?qū)⒔档椭委熧M用，與此同時，專利訴訟將成為巨頭之間爭奪或穩(wěn)固市場份額的主要方式之一。

一、何為CAR-T細(xì)胞免疫療法？

CAR-T細(xì)胞免疫療法是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）的簡稱，其治療原理是通過對嵌合抗原受體進(jìn)行基因工程改造，以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞表達(dá)，從而實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞靶向抗原識別并殺傷腫瘤細(xì)胞，起到治療相應(yīng)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的效果。

在免疫療法出現(xiàn)之前，化療、放療和外科手術(shù)是最傳統(tǒng)的癌癥治療方法，但這些治療方法的療效較低，副作用嚴(yán)重。免疫療法是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域最具潛力的發(fā)展方向之一，其中，CAR-T細(xì)胞免疫療法憑借在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面的顯著優(yōu)勢，更是成為業(yè)內(nèi)目前的關(guān)注焦點。

CAR-T細(xì)胞免疫療法的研究已有多年，但其真正迎來快速發(fā)展期則是在2015年之后；里程碑事件是2017年美國FDA首次批準(zhǔn)諾華CAR-T細(xì)胞療法上市，同年吉利德旗下Kite制藥公司產(chǎn)品也獲批上市，因為兩款產(chǎn)品獲批，2017年也被稱為“CAR-T細(xì)胞免疫療法元年”。

鑒于CAR-T 細(xì)胞療法在治療血液腫瘤方面的矚目成績，CAR-T 細(xì)胞療法已成為全球目前最熱門的免疫療法，業(yè)內(nèi)對CAR-T 細(xì)胞療法的研究也不再局限于治療血液腫瘤方面，在利用CAR-T治療實體瘤方面也在飛速發(fā)展。

二、美國相關(guān)技術(shù)儲備領(lǐng)跑全球，中國正迎頭追趕

報告顯示，截至最新，全球在CAR-T細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的專利申請約有2.1萬件。其中，美國在CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域處于技術(shù)領(lǐng)先地位，中國則以明顯領(lǐng)先于歐洲和日本的優(yōu)勢緊跟美國（如圖1）。

圖1：CAR-T細(xì)胞免疫療法專利技術(shù)所有國排名（TOP10）（數(shù)據(jù)來源：智慧芽）

對比中美技術(shù)發(fā)展趨勢，美國技術(shù)發(fā)展路徑在第四代技術(shù)出現(xiàn)后，技術(shù)熱度爆發(fā)驅(qū)動專利申請量一路漲高；中國則是在經(jīng)歷2016年調(diào)整階段后，隨著2017年指導(dǎo)原則出臺后，申請量有了較大增長，2019年首次突破千件專利申請。

與此同時，從IND（Investigational New Drug，新藥臨床研究審批）角度看，資料顯示，目前美國和中國細(xì)胞治療研究數(shù)量為全球最多。2020年至2021年，美國該類產(chǎn)品IND的數(shù)量從479起增長到654起，中國該類產(chǎn)品IND的數(shù)量從264起增長到420起。

此外，在CAR-T療法的開發(fā)上，美國作為先驅(qū)，擁有包括吉利德Gilead、朱諾（巨諾）Juno在內(nèi)全球CAR-T第一梯隊公司，而BlueBird、Celgene等公司也在積極布局自家的CAR-T市場。同時，制藥行業(yè)巨頭如禮來、強生、默克等知名藥企也紛紛通過投資介入CAR-T領(lǐng)域。

而中國一方面作為癌癥高發(fā)大國，每年大約有400萬左右的新增病例，臨床治療對CAR-T技術(shù)有較為迫切的需求，產(chǎn)生龐大的市場需求；另一方面，隨著CAR-T商業(yè)化價值被驗證后的熱度上升，越來越多國內(nèi)企業(yè)涌入該賽道，除了與海外大型藥企合資進(jìn)行成熟產(chǎn)品的引進(jìn)與本地化生產(chǎn)的企業(yè)，如復(fù)星凱特和藥明巨諾，更多的是走自主研發(fā)路線的本土企業(yè)，如上海細(xì)胞集團(tuán)、科濟(jì)生物、亙喜生物等。

三、企業(yè)需警惕巨大商業(yè)前景催發(fā)的專利糾紛

隨著CAR-T細(xì)胞療法的迅速發(fā)展，巨大的市場前景推動該領(lǐng)域主要企業(yè)采取專利戰(zhàn)的策略來獲取競爭優(yōu)勢。專利之戰(zhàn)不僅僅是技術(shù)之爭，實際上是各大公司為爭奪CAR-T療法的巨大市場所采取的商業(yè)策略。

一場發(fā)生在吉利德（CAR-T療法Yescarta）和百時美施貴寶（BMS）之間，涉及12億美元的專利之戰(zhàn)，涉及的核心產(chǎn)品和技術(shù)是吉利德旗下Kite Pharma獲批產(chǎn)品YesCAR-Ta和BMS旗下Juno Therapeutics部門靶向CD19的CAR-T技術(shù)。

這場巨額標(biāo)的的專利糾紛無疑提醒了中國企業(yè)CAR-T細(xì)胞療法的技術(shù)保護(hù)和專利布局的重要性。

CAR-T療法非常復(fù)雜，從專利保護(hù)著眼點出發(fā)，專利保護(hù)包括組合物、制備方法、治療方法、適應(yīng)癥等，每一項拆開來看就涉及到復(fù)雜和細(xì)致的技術(shù)點，舉例來看，組合物專利可以保護(hù)CAR蛋白(包括工程結(jié)構(gòu)域的優(yōu)化和修飾)、載體結(jié)構(gòu)/構(gòu)建、轉(zhuǎn)染方法等；而制備工藝作為方法專利在實施中或維權(quán)中也存在一定挑戰(zhàn)。

此外，結(jié)合已公開專利情報可以看出國外巨頭如朱諾治療學(xué)股份有限公司、諾華等公司已經(jīng)就CAR-T細(xì)胞療法在中國市場進(jìn)行專利布局，我國企業(yè)在技術(shù)發(fā)展中務(wù)必需要分析并關(guān)注海外巨頭技術(shù)方向，避免落入專利糾紛中。

四、技術(shù)發(fā)展的未來，機遇與挑戰(zhàn)并存

目前CAR-T細(xì)胞治療在歐美等國家已被廣泛應(yīng)用于臨床。在美國，44%的急性淋巴細(xì)胞白血病兒童患者接受CAR-T細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用，治愈率達(dá)到60.6%；46%的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者接受CAR-T細(xì)胞治療，治愈率超過70%。但是CAR-T技術(shù)的應(yīng)用還面臨諸多挑戰(zhàn)，如安全性問題、制備工藝復(fù)雜、T細(xì)胞衰竭、費用昂貴、適應(yīng)癥拓展等。

安全性問題，主要包括脫靶毒性和細(xì)胞因子風(fēng)暴。對此，行業(yè)領(lǐng)頭公司諾華已經(jīng)在致力于相應(yīng)的解決方案。智慧芽數(shù)據(jù)顯示，諾華已申請了多件和CAR-T細(xì)胞治療的脫靶問題處理、減少細(xì)胞因子風(fēng)暴等相關(guān)的專利。

與此同時，面對高昂的費用問題，通用型CAR-T療法或?qū)⑹怯行У慕鉀Q方式之一。CAR-T療法定價高的原因之一是目前CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)均以患者自體血液中T細(xì)胞為材料，實行定制化生產(chǎn)，樣本批間差異大，生產(chǎn)成本高，運輸難度也高。而通用型CAR-T作為新型治療產(chǎn)品，具有可工業(yè)化生產(chǎn)、成本低、周期短等優(yōu)勢，因此國內(nèi)外都有多家企業(yè)在探索，如Cellectis、亙喜生物、北恒生物等。

此外，在適應(yīng)癥拓展方面，對于用CAR-T細(xì)胞療法攻堅實體瘤，各國生物技術(shù)團(tuán)隊都在不斷努力。以中國為例，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐建青和張曉燕教授團(tuán)隊設(shè)計的一種缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄放大（hypoxia-inducible transcription amplification, HiTA）系統(tǒng)以嚴(yán)格調(diào)控CAR分子在腫瘤缺氧微環(huán)境的條件性表達(dá)，首次真正實現(xiàn)嚴(yán)格區(qū)分腫瘤與正常組織，這意味著不依賴靶點激活，而通過識別腫瘤微環(huán)境激活殺傷的新一代CAR-T技術(shù)成為可能。

報告主要包括四個篇章:

基礎(chǔ)篇：梳理CAR-T細(xì)胞療法的技術(shù)源起、臨床應(yīng)用、市場前景等；以及中國在該領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)程。

專利篇：縱覽該領(lǐng)域全球技術(shù)發(fā)展趨勢及中美技術(shù)發(fā)展趨勢，同時結(jié)合藥企巨頭間的技術(shù)之爭（專利糾紛）探討該賽道相關(guān)企業(yè)專利保護(hù)策略和思路。

企業(yè)篇：淺析CAR-T細(xì)胞療法的6家代表性企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品及技術(shù)側(cè)重，6家代表性企業(yè)分別是：兩家國外藥企（諾華、Cellectis）、四家中國藥企（復(fù)星凱特、藥明巨諾、上海細(xì)胞治療集團(tuán)、亙喜生物）。

趨勢篇：基于基礎(chǔ)調(diào)研、專利分析以及代表性企業(yè)的技術(shù)對比，梳理CAR-T的技術(shù)趨勢，以期為相關(guān)企業(yè)提供參考。

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