撰文：FanFan 首都醫(yī)科大學(xué)

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，世界頂級期刊《自然》子刊《npj Precision Oncology》報道了自然殺傷細胞（NK細胞）治療腦腫瘤的進展[1]。相比如傳統(tǒng)治療方式，NK細胞療法似乎被認為是一種有前途的、新穎的腦腫瘤治療方式。目前，已有復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者進行自體NK細胞注射，被證明是安全和部分有效的。

NK細胞療法在腦腫瘤領(lǐng)域的崛起

據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，腦腫瘤占所有癌癥發(fā)病率的1.4%。雖然傳統(tǒng)的化療、放療和神經(jīng)外科手術(shù)等方法，可以在一定程度上提高腦腫瘤患者的生存率。然而，在進行神經(jīng)外科手術(shù)治療，腫瘤常?？拷覀兇嗳醯纳窠?jīng)結(jié)構(gòu)，這會很大程度上妨礙手術(shù)切除，還會導(dǎo)致復(fù)發(fā)的可能性。而且，化療、放療等全身治療的毒性和長期副作用也十分令人擔憂。

然而，過去十年的臨床前和轉(zhuǎn)化研究逐漸表明，免疫細胞在腦腫瘤治療中也可能發(fā)揮著重要作用。目前，NK細胞被認為是介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)的主要先天淋巴細胞亞群，有部分研究證明了它們對腦腫瘤也具有療效。

近日，日本奈良醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)外科系的研究人員進行了一項實驗，他們向患有惡性顱內(nèi)腫瘤膠質(zhì)母細胞瘤的小鼠體內(nèi)注射了高度純化的激活的天然殺手（NK）細胞（GiNKs）后，相比于未注射的小鼠，小鼠的存活時間明顯延長。

美國臨床腫瘤學(xué)會也對15名復(fù)發(fā)的尤因肉瘤（EWS）、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤和髓母細胞瘤的患者進行了NK細胞療法治療,通過NK細胞療法與mTOR抑制劑相結(jié)合,進行供體NK細胞輸液，結(jié)果顯示，在第6個月，疾病控制率達到了72%[4]。

NK細胞治療腦腫瘤面臨的挑戰(zhàn)

作為人體中一種能夠區(qū)分正常細胞和異常細胞的免疫細胞，當機體感染病毒時，NK細胞可以在幾小時內(nèi)對病毒感染做出反應(yīng)，導(dǎo)致受感染的細胞在沒有被激活的情況下就發(fā)生死亡，從而達到治療的目的。

雖然激活后的NK細胞可以對大腦的腫瘤細胞產(chǎn)生損傷，但是，腫瘤細胞也有其獨特的機制逃過NK細胞的追殺。癌細胞釋放的免疫抑制因素會對NK細胞的功能造成損害。不僅如此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤細胞還會分泌趨化因子、細胞因子和生長因子，從而降低大腦中NK細胞的抗腫瘤細胞毒性，這進一步削弱NK細胞的生存能力，促進了癌癥的增殖、傳播和對治療的抵抗力。

因此經(jīng)過檢測，在部分患者腦腫瘤微環(huán)境中的NK細胞數(shù)量經(jīng)常被消滅耗盡，對臨床的四例腦腫瘤患者的身體淋巴細胞剖析顯示，他們身體內(nèi)的NK細胞水平也都明顯下降。

為了阻止腫瘤細胞對NK細胞功能的損傷，克服腫瘤微環(huán)境的免疫抑制信號，增強NK細胞的激活，并通過聯(lián)合療法放大NK細胞的效果可能是NK細胞治療腦腫瘤時應(yīng)考慮的主要方向。

目前的研究表明，IL-2、IL-5和熱休克蛋白70（HSP70）可以改善體內(nèi)腫瘤部位內(nèi)的NK細胞歸巢，這表明加入IL-15/HSP70/IL-2治療的NK細胞療法可能是治療腦腫瘤時應(yīng)考慮的一種有希望的治療方法。通過釋放趨化因子來增加NK細胞介導(dǎo)的樹突細胞招募，提升體內(nèi)激活的NK細胞數(shù)量，可以對生存率產(chǎn)生積極影響。

在免疫細胞治療腫瘤的方法中，與基于T細胞的治療相比，腦腫瘤中的NK細胞治療具有著令人矚目的潛力，因為NK細胞安全性比T細胞更高，它不會引起自身免疫性疾病、細胞因子風(fēng)暴，也不具有神經(jīng)毒性。

然而，NK細胞療法卻仍然面臨著一些挑戰(zhàn)。NK細胞僅占成年人類循環(huán)淋巴細胞的5-15%，如果想實現(xiàn)臨床級的體外培養(yǎng)與擴張，會大幅提高治療成本，這也很大程度上限制了NK細胞療法的推廣應(yīng)用。

展望：免疫細胞治療激增，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療迎新局面

盡管傳統(tǒng)的腦腫瘤的治療模式可以一定程度上提高患者存活率，但較高的復(fù)發(fā)率和治療導(dǎo)致的毒性會大幅降低治療效果。過去十年，針對腫瘤細胞的免疫細胞治療激增。作為T細胞療法的替代品，由于安全性更高，NK和CAR-NK細胞療法在治療侵襲性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的發(fā)展勢頭越來越大。

未來方向仍側(cè)重于使用NK細胞在腫瘤內(nèi)和室內(nèi)的局部區(qū)域輸注的戰(zhàn)略，通過克服血腦屏障來增加腫瘤傳遞，最大限度地降低排斥風(fēng)險。研究人員表示，也許未來NK細胞的標記和體內(nèi)跟蹤還可以實時發(fā)現(xiàn)腫瘤部位，以優(yōu)化NK細胞療法在神經(jīng)腫瘤學(xué)中的臨床療效。讓我們期待未來的某一天，NK細胞能發(fā)揮更大的潛力吧！

參考文獻：

1、Advances in NK cell therapy for brain tumors

https://www.nature.com/npjprecisiononcology/

2、Natural killer cells in intracranial neoplasms: presence and therapeutic efficacy against brain tumours；Justyna Kmiecik

3、Ex Vivo Expanded and Activated Natural Killer Cells Prolong the Overall Survival of Mice with Glioblastoma-like Cell-Derived Tumors

4、Phase II trial using haploidentical hematopoietic cell transplantation (HCT) followed by donor natural killer (NK) cell infusion and sirolimus maintenance for patients with high-risk solid tumors.