1、細胞因子對基礎興奮性突觸傳遞的調節(jié)

早期實驗表明細胞因子可以直接影響基礎興奮性突觸和抑制性突觸的功能和結構[Fig.1]。IL-1β對興奮性突觸的作用說明了細胞因子和突觸功能之間的直接相互作用。IL-1β是細胞因子IL-1家族的一部分。在被胱天蛋白酶-1切割成成熟形式后，它被分泌并結合其同源受體IL-1R1。體外研究表明IL-1R1由興奮性谷氨酸能神經元表達，在那里它與NMDAR亞基NR2B結合，促進了NR2B的磷酸化，并通過NMDAR增強了谷氨酸能突觸傳遞時的Ca2+流量，從而增加了神經元的興奮性。相反的是，還有研究表明，IL-1β能減少通過電壓門控Na+（Nav）、Ca2+（Cav）和K+（Kv）通道的離子流來抑制神經元的興奮性。

TNF-α也是神經元興奮性的主要驅動因素。與IL-1β介導的NMDARs調節(jié)不同，TNF-α調節(jié)興奮性神經元主要通過AMPAR。此外，雖然IL-1β通常抑制電壓門控離子通道以限制興奮性，但TNF-α可以通過增強體內NAV1.3和NAV1.8的轉錄來增加神經元的興奮性。

IL-6似乎與TNF-α和IL-1β具有相反的作用。也就是說，IL-6通常起到抑制基礎神經活動的作用。

Figure 1 細胞因子對突觸基礎生理的影響

2、細胞因子對抑制性作用的調節(jié)

一種新出現(xiàn)的抑制性作用的關鍵調節(jié)因子是2型免疫細胞因子IL-4。具體而言，IL-4受體α（IL-4Rα）被證明在興奮性和抑制性海馬神經元的突觸前表達，小鼠體內IL-4Rα的缺乏導致這些神經元中含有神經遞質的突觸小泡池減少。在小鼠海馬切片中，IL-4Rα缺乏降低了興奮性和抑制性神經元的基礎活性。因此，IL-4和IL-4Ra通過對興奮性和抑制性神經元的作用，在維持中樞神經系統(tǒng)突觸功能、神經興奮性和整體行為方面發(fā)揮作用。

來源于腦膜T細胞的IFNγ也已成為抑制性神經傳遞的有效調節(jié)因子。IFNγ是2型干擾素中唯一成員。它通常由T細胞和自然殺傷細胞產生，是外周炎癥的有力放大器。缺乏T細胞的小鼠中存在學習和記憶缺陷。此外，腦膜T細胞衍生的IFNγ作用于前額葉皮層表達IFNγ受體IFNGR1的GABA能神經元，以增加投射神經元中的GABA電流。

3、細胞因子對突觸結構的調節(jié)

除了調節(jié)基礎功能外，細胞因子還成為突觸結構的重要調節(jié)因子，最終影響基礎神經傳遞。初步證據表明細胞因子在結構突觸連接調節(jié)中的作用是以小膠質細胞介導的突觸修剪為背景的。細胞因子對突觸的影響不那么直接，而是通過細胞因子對小膠質細胞的作用間接介導的，小膠質細胞隨后吞噬并去除結構突觸。例如，fractalkine受體（CX3CR1）是一種在小膠質細胞中高度富集的G蛋白偶聯(lián)（Gai）趨化因子受體，其消融導致海馬體和桶狀皮質中突觸成熟的延遲，以及在體中小膠質細胞修剪多余突觸的延遲。

與CX3CL1-CX3CCR1信號傳導在小膠質細胞突觸修剪中作用相當?shù)氖?，IL-33-IL1RL1（也稱為ST2）信號傳導也被鑒定能調節(jié)小膠質細胞的突觸修剪。IL-33是一種IL-1家族成員，在2型先天免疫中發(fā)揮重要作用，并被作為細胞警報器。

有趣的是，TNF超家族的另一種細胞因子，稱為細胞因子腫瘤壞死因子樣弱細胞凋亡誘導劑或TWEAK（TNFSF12）及其受體FN14，現(xiàn)在也與突觸的穩(wěn)定和成熟有關。

4、細胞因子對功能可塑性的調節(jié)

細胞因子還被證明可以調節(jié)Hebbian和穩(wěn)態(tài)形式的突觸可塑性。Hebbian機制，包括長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD），是單個突觸突觸傳遞的相對快速改變。大量文獻表明，在離體腦切片中添加細胞因子可以改變Hebbian的可塑性，包括LTP和LTD。比如，缺乏IL-1β或IL1RL1的年輕小鼠在空間學習方面存在缺陷，但這些缺陷在老年小鼠中不再存在。說明，IL-1β對年輕小鼠環(huán)路中Hebbian可塑性的神經調節(jié)作用更強，且濃度依賴性。 TWEAK-FN14信號傳導也改變了基礎神經傳遞，抑制了海馬切片中的LTP，類似于IL-1β。

IL-6和TNF-α也被描述為調節(jié)Hebbian的可塑性。與IL-1β類似，這些作用高度依賴于濃度。中樞神經系統(tǒng)細胞因子對LTP的這些濃度依賴性作用的一種解釋可能是細胞類型特異性。細胞因子可以直接作用于表達細胞因子受體的神經元，從而影響NMDAR或AMPAR可塑性。

屬于細胞因子趨化因子家族的分子也被鑒定為調節(jié)Hebbian可塑性。對G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體CX3CR1和C-C趨化因子接收器5（CCR5）進行了最廣泛的研究。CX3CL1抑制谷氨酸能傳遞并損害LTP，而LTP在CX3CR1-/-切片中被阻斷。同時，海馬中CCR5的基因敲除導致MAPK和cAMP反應元件結合蛋白（CREB）水平升高，并增強海馬LTP。

除了Hebbian可塑性，調節(jié)神經元網絡的另一種可塑性形式是穩(wěn)態(tài)突觸縮放（scaling）。突觸縮放被認為可以抵消Hebbian形式的可塑性，以維持環(huán)路穩(wěn)態(tài)。TNF-α通過調節(jié)突觸神經遞質受體的表達和定位，現(xiàn)已成為突觸縮放的關鍵調節(jié)因子。

5、突觸和神經環(huán)路中的細胞因子調節(jié)：對疾病的影響

細胞因子和突觸功能障礙之間的最強聯(lián)系是多發(fā)性硬化癥（MS），其中突觸的喪失與功能下降相關。而細胞因子可以調節(jié)許多不同的MS病理，如脫髓鞘和軸突變性。

在AD中，細胞因子升高也被證明是突觸丟失的上游。例如，1型干擾素刺激小膠質細胞介導的AD相關神經退行性變中的突觸損失和記憶障礙。在AD相關小鼠中，IFNγ受體阻斷或特異性從小膠質細胞中敲除IFN-I受體（IFNAR）可減少突觸損失、反應性小膠質細胞增生和學習障礙。據報道，另外兩種在AD突觸中發(fā)揮促炎作用的細胞因子是TNF-a和IL-17A。

此外，免疫細胞因子通過改變神經元功能在不同的腦疾病中發(fā)揮作用。紅色和綠色分別表示對疾病病理的有害和有益影響[Fig.2]。

Figure 2 免疫細胞因子對病理學中網絡活動的影響

總結展望

免疫系統(tǒng)細胞因子對突觸的調節(jié)能力被不斷挖掘。這些分子現(xiàn)在被認為可以改變突觸連接的整體興奮性和抑制性作用，從而影響突觸的功能和結構可塑性。最終，這種細胞因子依賴性的突觸調節(jié)會影響行為輸出，包括學習和記憶、焦慮和社交行為。

有趣的是，單個細胞因子可能根據濃度產生看似相反的作用（例如，增強興奮和增強抑制）。一些細胞因子也可以對突觸產生與其他細胞因子相反的作用。因此，很難推測細胞因子調節(jié)回路的一般性原理。這就需要技術進步來更精確地同時測量神經回路中多種細胞因子的局部濃度。此外，細胞因子和同源受體的細胞來源也尚未完全闡明，這一點也很重要，因為相同的細胞因子可能根據細胞類型及其受體結合而具有非常不同的作用。

總之，這些都是進一步理解細胞因子對突觸廣泛影響的關鍵步驟，也是開發(fā)新的基于細胞因子療法來治療疾病中潛在的突觸功能障礙的關鍵步驟。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37163992/

參考文獻

Zipp, Frauke et al. “Cytokines as emerging regulators of central nervous system synapses.” Immunity vol. 56,5 (2023): 914-925. doi:10.1016/j.immuni.2023.04.011

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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