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第一個(gè)人類逆轉(zhuǎn)錄病毒——人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV)

2021-03-02 00:04 作者:制御秘書長(zhǎng)杜鵑 0人讀過 | 我要投稿

??? ? ? 今天介紹的病毒是人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒(Human T-Lymphotropic Virus)，它的重要意義就是，它是第一個(gè)人類逆轉(zhuǎn)錄病毒。

簡(jiǎn)介

? ? ? ?人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型或人類嗜T淋巴細(xì)胞白血病病毒1型（HTLV-I），是丁型逆轉(zhuǎn)錄病毒（Deltaretrovirus）家族的一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，與多種疾病有關(guān)，包括非常侵襲性成人T淋巴細(xì)胞淋巴瘤（ATL）、HTLV-I相關(guān)脊髓病、葡萄膜炎、糞類圓線蟲過度感染等疾病。據(jù)認(rèn)為，大約1-5%的感染者在其一生中因感染HTLV-I而患上癌癥。

? ? ? ? 成人T細(xì)胞淋巴瘤（ATL）于1977年在日本發(fā)現(xiàn)。ATL的癥狀與當(dāng)時(shí)已知的其他淋巴瘤不同。有人認(rèn)為ATL是由一種名為ATLV的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染引起的。引人注目的是，ATLV在體外具有轉(zhuǎn)化活性。這些研究證實(shí)了逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是ATL的原因。這種逆轉(zhuǎn)錄病毒現(xiàn)在通常被稱為HTLV-I，因?yàn)楹髞淼难芯孔C明ATLV與Bernard Poiesz和Francis Ruscetti及其同事在國家癌癥研究所Robert C.Gallo實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的第一種人類逆轉(zhuǎn)錄病毒HTLV相同。感染HTLV-I，像感染其他逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣，可能終生存在。當(dāng)在血清中檢測(cè)到抗HTLV-1的抗體時(shí)，就可以診斷出感染HTLV的病人。

病毒學(xué)

? ? ? ? HTLV-1是逆轉(zhuǎn)錄病毒家族的丁型逆轉(zhuǎn)錄病毒（Deltaretrovirus）。它具有正義RNA基因組，RNA基因組被逆轉(zhuǎn)錄成DNA，然后整合到細(xì)胞DNA中。一旦整合，HTLV-1繼續(xù)作為一種前病毒存在，它可以通過病毒突觸在細(xì)胞間傳播。很少，如果有的話，產(chǎn)生游離病毒粒子，而且血漿中通常沒有可檢測(cè)到的病毒，盡管病毒存在于生殖器分泌物中。與HIV一樣，HTLV-1主要感染CD4+T細(xì)胞。

? ? ? ? ?現(xiàn)在，我們以HTLV-1為例，分析它的基因組，從正義RNA的5'開始，到3'結(jié)束吧。

? ? ? ? 正義RNA前625個(gè)堿基具有包裝序列的作用，即只有帶有包裝序列的正義RNA才能被包裝到病毒內(nèi)。

? ? ? ?GAG是病毒結(jié)構(gòu)蛋白中最多的，經(jīng)病毒蛋白酶加工后，形成MA(基質(zhì))、CA(大衣殼)、NC(小衣殼)與小尾巴。小尾巴的作用是加速病毒出芽。

? ? ? ? PRO是病毒蛋白酶，通過GAG與PRO之間的-1移碼閱讀，產(chǎn)生GAG-PRO復(fù)合蛋白。

? ? ? ? ?POL是病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，通過PRO與POL之間的-1移碼閱讀，產(chǎn)生GAG-PRO-POL復(fù)合蛋白。POL經(jīng)病毒蛋白酶加工后，產(chǎn)生RT(逆轉(zhuǎn)錄酶)、IN(整合酶)

? ? ? ? ENV是病毒棘突蛋白，經(jīng)Furin加工后形成SU與TM。

? ? ? ? TAX是病毒轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)蛋白，作用于病毒LTR，增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄，與癌變有關(guān)。

? ? ? ? ?REX是病毒正義RNA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與正義RNA上的RXRE結(jié)合，與病毒的組裝有關(guān)。

? ? ? ? 反向轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物HBZ與癌變的嫌疑最大。

? ? ? ? CD4+調(diào)節(jié)T細(xì)胞也表達(dá)CD25，CD25作為HTLV-1的受體發(fā)揮作用。因此，調(diào)節(jié)T細(xì)胞……呃……唉——！我已無Fa♂可說。

? ? ? ? 病毒RNA被包裝到二十面體衣殼中，衣殼被包含在蛋白質(zhì)的內(nèi)膜內(nèi)。脂質(zhì)外膜來源于宿主細(xì)胞，但含有病毒跨膜和表面蛋白。病毒粒子呈球形，直徑約為100nm。

? ? ? ? 7種HTLV-1基因型被確認(rèn)為A、B、C、D、E、F、G。據(jù)估計(jì)，全球有1000萬到2000萬人受到感染；其中300萬到800萬人在非洲。最廣泛的基因型是A型。B型、D型、E型、F型和G型僅從中非分離出來。C型只存在于亞洲。猿猴HTLV-1基因型散布在人類基因型之間，表明動(dòng)物-人和人-動(dòng)物之間的傳播頻繁。唯一沒有猿猴親屬的人類基因型是A。據(jù)認(rèn)為，基因型B、D、E、F和G起源于約30000年前的非洲，而亞洲基因型C被認(rèn)為是獨(dú)立地起源于印度尼西亞的猿猴。在日本發(fā)現(xiàn)了兩種亞型：橫貫大陸亞型和日本亞型。

傳染病學(xué)

? ? ? ?關(guān)于HTLV-1流行病學(xué)的知識(shí)是有限的。所以，

? ? ? ?在日本（尤其是西南部）發(fā)現(xiàn)了所有國家中發(fā)病率最高的國家；2007年，日本約有1%的人口受到感染。1988年和2006-07年的兩項(xiàng)血樣研究表明，1927年至1937年出生的人（1945年為8歲至18歲的人）中發(fā)現(xiàn)的攜帶者人數(shù)最多。目前尚不清楚這種極高流行率的原因。

? ? ? ?在TW、伊朗和福建，患病率為0.1-1%。巴布亞新幾內(nèi)亞、所羅門群島和瓦努阿圖的感染率約為1%，其中C基因型占優(yōu)勢(shì)。在歐洲HTLV-1仍然不常見，盡管它存在于一些高危人群中，包括移民和靜脈注射毒品使用者。在美洲，這種病毒存在于土著居民和非洲后裔中，他們的祖先被認(rèn)為是病毒的起源地。一般患病率為0.1%至1%。在非洲，流行率并不為人所知，但在一些國家大約為1%

? ? ? ?在美國，HTLV-I感染在靜脈吸毒者中的流行率約為HIV感染的一半，在普通人群中的流行率約為HIV感染的十分之一。盡管鮮有血清學(xué)數(shù)據(jù)，但感染率被認(rèn)為是生活在東南部的靜脈注射吸毒者的患病率為30%，新奧爾良的類似人群的患病率為49%

? ? ? ?在澳大利亞中部和北部的土著居民中，HTLV-I感染率非常高，患病率為10–45%。據(jù)信，HTLV-1在澳大利亞已有9000年歷史，來自印尼的移民。在澳大利亞中部的愛麗絲泉附近，估計(jì)有5000人受到感染

? ? ? ?在加拿大北部的因紐特人、日本、伊朗東北部、秘魯、哥倫比亞和厄瓜多爾的太平洋沿岸以及加勒比海地區(qū)，這一比例也很高。

傳播途徑

? ? ? ? HTLV-1有三條主要的傳播途徑。垂直傳播是最常見的，受感染的母親通過這種方式將病毒傳染給她的孩子。有趣的是，考慮到人類血漿中幾乎沒有病毒顆粒，胎兒在子宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)很小。大多數(shù)垂直感染是通過母乳喂養(yǎng)發(fā)生的。受感染母親母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，約有25%受到感染，而受感染母親所生但未經(jīng)母乳喂養(yǎng)的兒童中，受感染的不到5%。*傳播是第二常見的，即一個(gè)人通過體液交換感染另一個(gè)人。一些證據(jù)表明，男性對(duì)女性的傳播比女性對(duì)男性的傳播更有效。例如，日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，男性對(duì)女性的傳播率為61%，而女性對(duì)男性的傳播率不到1%。最不常見的是通過輸血進(jìn)行的腸外傳播，一項(xiàng)研究估計(jì)感染率為44-63%，靜脈吸*者共用針頭。通過適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施（如為母親提供母乳喂養(yǎng)咨詢、使用**套和捐獻(xiàn)者血液篩查），可以有效地降低傳播率。據(jù)信，各種傳播途徑的重要性因地理位置而異。對(duì)不和諧夫婦的研究表明，X傳播的概率約為0.9/100人-年

? ? ? ? 在日本，感染的地理聚集表明病毒更依賴于母嬰傳播

? ? ? ? 在加勒比海地區(qū)，病毒的地理分布更為均勻，在有許多性伴侶的人群中更為常見，表明性傳播更為常見。

細(xì)胞嗜性

? ? ? ? 盡管HTLV-1主要存在于CD4+T細(xì)胞中，但在感染者的外周血中，其他類型的細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)含有HTLV-1，包括CD8+T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞。HTLV-I的進(jìn)入是通過病毒粒子包膜糖蛋白（SU）的表面單元與其細(xì)胞受體GLUT1（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的相互作用介導(dǎo)的。

病毒相關(guān)疾病

惡性腫瘤

成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤

? ? ? ?HTLV-1也與成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤有關(guān)，在日本已經(jīng)得到了很好的研究。感染和癌癥發(fā)病之間的時(shí)間也因地理位置而異。據(jù)信在日本大約60年，在加勒比海不到40年。這種癌癥被認(rèn)為是由于病毒RNA并入宿主淋巴細(xì)胞DNA的促癌作用。細(xì)胞因子水平的淋巴細(xì)胞慢性刺激可能在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。淋巴瘤的范圍從一個(gè)非常懶惰和緩慢進(jìn)行型到一個(gè)非常侵略性和幾乎一致致命的增殖型

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤

? ? ? ? ?有證據(jù)表明HTLV-1是皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的病原體

炎癥性疾病

HTLV脊髓病/熱帶痙攣性截癱

? ? ? ? ?HTLV-1還與一種進(jìn)行性脫髓鞘上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病相關(guān)，稱為HTLV-1相關(guān)脊髓病/熱帶痙攣性截癱（HAM/TSP），其特征是感覺和運(yùn)動(dòng)缺陷，尤其是*失禁和**。只有0.3%到4%的感染者出現(xiàn)HAM/TSP，但這將因地理位置不同而不同。

? ? ? ? HTLV脊髓病的體征和癥狀包括：1.四肢的運(yùn)動(dòng)和感覺變化2.痙攣步態(tài)伴下肢無力3.陣攣4.旁光功能障礙與旁光癌

? ? ? ? HTLV中可能發(fā)現(xiàn)的其他神經(jīng)學(xué)發(fā)現(xiàn)包括：1.輕度認(rèn)知障礙2.**功能障礙

關(guān)節(jié)病

? ? ? ? HTLV-1與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病相關(guān)，盡管證據(jù)相互矛盾。在這些病例中，患者的類風(fēng)濕因子呈陰性

葡萄膜炎

? ? ? ? 來自日本的研究表明HTLV-1感染可能與中度葡萄膜炎有關(guān)。起病時(shí)患者出現(xiàn)視力模糊和漂浮物。預(yù)后良好，通常在數(shù)周內(nèi)痊愈

機(jī)會(huì)感染

? ? ? ? 感染HTLV-1的個(gè)體有機(jī)會(huì)感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這些疾病不是由病毒本身引起的，而是由宿主免疫功能的改變引起的

? ? ? ? HTLV-1與HIV不同，它具有免疫刺激作用，但是這種作用實(shí)際上變成了免疫抑制！這種病毒激活了一種稱為Th1細(xì)胞的輔助性T細(xì)胞亞群。其結(jié)果是Th1細(xì)胞的增殖和Th1相關(guān)細(xì)胞因子（主要是IFN-γ和TNF-α）的過量產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子的反饋機(jī)制導(dǎo)致Th2淋巴細(xì)胞的抑制和Th2細(xì)胞因子（主要是IL-4、IL-5、IL-10和IL-13）的減少。最終結(jié)果是，受感染宿主對(duì)需要Th2依賴性應(yīng)答（包括寄生蟲感染和產(chǎn)生粘膜抗體和體液抗體）的入侵生物體產(chǎn)生充分免疫應(yīng)答的能力降低

? ? ? ? 在澳大利亞中部土著居民中，HTLV-1被認(rèn)為與他們極高的敗血癥死亡率有關(guān)。它還特別與支氣管擴(kuò)張有關(guān)，支氣管擴(kuò)張是一種易復(fù)發(fā)性肺炎的慢性肺部疾病。它還與慢性感染性皮炎有關(guān)，常與金黃色葡萄球菌和一種稱為過度感染的嚴(yán)重糞類圓線蟲感染重疊，這種感染可導(dǎo)致多菌敗血癥死亡。HTLV-1感染也與肺結(jié)核有關(guān)。

治療

? ? ? ? 機(jī)會(huì)性感染的治療因疾病類型而異，范圍從仔細(xì)觀察到積極的化療和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。成人T細(xì)胞淋巴瘤是HTLV感染的常見并發(fā)癥，需要積極的化療，通常是R-CHOP。其他治療HTLV感染患者ATL的方法包括α干擾素、齊多夫定聯(lián)合α干擾素和CHOP聯(lián)合三價(jià)砷化合物。HTLV脊髓病的治療更為有限，主要集中在對(duì)癥治療。研究的治療方法包括皮質(zhì)類固醇、血漿置換、環(huán)磷酰胺和干擾素，這些藥物可能會(huì)暫時(shí)改善脊髓病的癥狀

? ? ? ? ?丙戊酸鈉已經(jīng)被研究，以確定它是否可以通過降低病毒載量來減緩HTLV疾病的進(jìn)展。雖然在一項(xiàng)人體研究中，它在降低病毒載量方面是有效的，但似乎沒有臨床益處。然而，最近一項(xiàng)丙戊酸鈉聯(lián)合齊多夫定的研究顯示，感染HTLV-1的狒狒病毒載量顯著降低。監(jiān)測(cè)HTLV患者的機(jī)會(huì)性感染，如巨細(xì)胞病毒、組織胞漿菌病、疥瘡、肺孢子蟲肺炎和葡萄球菌感染是很重要的。還應(yīng)進(jìn)行HIV檢測(cè)，因?yàn)橛行┗颊呖赡芡瑫r(shí)感染了這兩種病毒

? ? ? ? 異基因骨髓移植治療HTLV-1病的研究結(jié)果不一。一個(gè)病例報(bào)告描述了HTLV-1感染婦女誰開發(fā)慢性難治性濕疹，角膜損傷和成人T細(xì)胞白血病。她隨后接受了異基因干細(xì)胞移植治療，癥狀完全消失。移植后一年，她沒有任何癥狀復(fù)發(fā)，而且她的前病毒載量減少。