阿爾茲海默癥（AD）為起病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病率日益攀升，是全球范圍內(nèi)亟待解決的醫(yī)學(xué)難題和社會(huì)問(wèn)題。臨床病理學(xué)研究表明：在復(fù)雜的AD病理網(wǎng)路中，β淀粉樣蛋白（Aβ）合成與分解代謝失衡引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥是AD致病關(guān)鍵。作為腦內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞在AD病變過(guò)程中扮演著“雙刃劍”角色：病變初期通過(guò)吞噬作用有效清除Aβ，以維持大腦內(nèi)的穩(wěn)態(tài)；而過(guò)負(fù)荷的Aβ分解代謝經(jīng)核因子-κB（NF-κB）通路，誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而加劇Aβ沉積與神經(jīng)損傷。因此，針對(duì)AD腦內(nèi)Aβ代謝異常和小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙之間的“炎性惡性循環(huán)”，如何高效清除Aβ、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥并源頭控制Aβ生成來(lái)減輕小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)擔(dān)，是AD治療的關(guān)鍵。

?????? 近日，中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院周建平、丁楊團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一項(xiàng)“三位一體”式脂蛋白納米清道夫用于調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)炎癥以治療阿爾茲海默癥的研究。體內(nèi)高循環(huán)高密度脂蛋白（HDL）水平預(yù)測(cè)低AD患病風(fēng)險(xiǎn)；以此為啟發(fā)，該研究以HDL的血腦屏障（BBB）穿透性和Aβ親和力的優(yōu)勢(shì)生物結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，磷脂層引入Aβ親和性磷脂酸（PA），核心包埋NF-κB抑制劑姜黃素（Cur）并表面錨定膽固醇化siRNA，制備“三位一體”式脂蛋白納米清道夫（pHDL/Cur-siBACE1），以實(shí)現(xiàn)載體pHDL加速小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ，藥物Cur抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和siBACE1基因沉默減少神經(jīng)元的Aβ的“全鏈?zhǔn)健盇D治療（圖1）。相關(guān)工作以“Lipoprotein-Inspired Nanoscavenger for theThree-Pronged Modulation of Microglia-Derived Neuroinflammation in Alzheimer’sDisease Therapy”為題發(fā)表在Nano Letters。

? ? ? ? ? ? ??圖1. pHDL/Cur-siBACE1的制備與“三位一體”AD治療示意圖。

?????? 為高度還原內(nèi)源HDL的生理功能，該研究以天然HDL為基材，課題組首創(chuàng)的“先拆分-后重組”技術(shù)均質(zhì)拆分脂質(zhì)和載脂蛋白A-I（apoA-I）組分，經(jīng)兩步法，引入磷脂酸PA并荷載小分子藥物Cur和基因藥物siBACE1。所得脂蛋白納米清道夫具有較?。?6 nm）且均一的粒徑分布，利于高效BBB穿透；pHDL可通過(guò)apoA-I的空間位阻作用有效提高基因藥物穩(wěn)定性，并持續(xù)緩慢釋放藥物Cur和siRNA。通過(guò)優(yōu)化脂質(zhì)組分，經(jīng)表面等離子體共振技術(shù)分析納米清道夫具有類“抗原-抗體”高Aβ親和力，為有效病灶蓄積和Aβ捕獲清除奠定基礎(chǔ)。（圖2）

圖2. pHDL/Cur-siBACE1脂蛋白納米清道夫的表征。

?????? 研究進(jìn)一步通過(guò)構(gòu)建Transwell血腦屏障模型和活體成像考察并證明了脂蛋白納米清道夫能夠高效跨越BBB并富集于病灶A(yù)β斑塊，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞為進(jìn)一步的Aβ清除降解、小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥調(diào)控和BACE1基因沉默奠定靶向基礎(chǔ)（圖3）；同時(shí)能夠捕獲Aβ進(jìn)入小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體高效降解，并通過(guò)藥物Cur抑制小膠質(zhì)細(xì)胞促炎表型轉(zhuǎn)化和促炎因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）釋放，進(jìn)而阻斷其造成的神經(jīng)元死亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效果（圖4）。

圖3. 脂蛋白納米清道夫血腦屏障滲透和病灶級(jí)聯(lián)靶向能力評(píng)價(jià)。

圖4.促進(jìn)Aβ清除和調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙。

?????? 以APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠為動(dòng)物模型，靜脈注射給藥后，AD模型小鼠的記憶缺陷能夠顯著改善，恢復(fù)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬清除并聯(lián)合BACE1基因沉默，減少腦內(nèi)Aβ負(fù)荷，同時(shí)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活及神經(jīng)炎癥的發(fā)生（圖5）。

圖5. AD小鼠體內(nèi)藥效學(xué)與治療機(jī)制評(píng)價(jià)。

?????? 綜上，作者設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了一種“三位一體”式脂蛋白納米清道夫，可高效跨越BBB并富集于病灶，通過(guò)pHDL類抗體高親和力靶向捕獲Aβ，組裝成復(fù)合物并轉(zhuǎn)運(yùn)至小膠質(zhì)細(xì)胞清除；釋放藥物姜黃素，抑制Aβ清除過(guò)程中的小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活；同時(shí)，通過(guò)靶向神經(jīng)元細(xì)胞，經(jīng)基因沉默作用有效降低腦內(nèi)Aβ負(fù)荷，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)擔(dān)，緩解小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ過(guò)程中產(chǎn)生的炎癥風(fēng)暴，改善AD小鼠的記憶缺陷。該研究基于AD復(fù)雜的病理機(jī)制，突出了小膠質(zhì)細(xì)胞的“雙刃劍”角色，提出針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)炎癥的“三位一體”調(diào)控策略，為AD治療提供了新思路和新方案。同時(shí)，HDL納米藥物兼具血腦屏障滲透性和多樣藥物荷載特性，也為HDL在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中提供了新的可能。

?????? 本文共同第一作者是來(lái)自中國(guó)藥科大學(xué)博士后張華清，碩士研究生江文心和趙元培，通訊作者為中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院周建平教授和丁楊副教授。

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