代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease , NAFLD)是全世界日趨普遍的慢性肝病。隨著肥胖和代謝綜合征在全球的流行，近20年亞洲國家NAFLD增長迅速，在上海、北京、廣州和香港等地區(qū)成人NAFLD患病率約在30％左右。

代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，NAFLD可進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 進(jìn)而發(fā)展為肝硬化甚至肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)。代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，NAFLD相關(guān)肝癌的發(fā)病率在過去10年增加了4倍，相應(yīng)的醫(yī)療保健費(fèi)用也在逐步增加。

2020年7月份香港中文大學(xué)于君老師的研究團(tuán)隊(duì)在《Gut》發(fā)表了一篇研究高膽固醇飲食對于調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在驅(qū)動NAFLD-HCC中作用的文章，發(fā)現(xiàn)了膽固醇抑制療法和改變腸道菌群對于該疾病的作用，為以后預(yù)防NAFLD-HCC提供了有效策略。

1.代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，高脂高膽固醇飲食（HFHC）自發(fā)并順序誘導(dǎo)單純性脂肪變→NASH→纖維化→NAFLD-HCC的發(fā)展，而高脂低膽固醇飲食只誘發(fā)單純性脂肪變。

2.代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，在NAFLD-HCC小鼠中發(fā)現(xiàn)了腸道菌群及其相關(guān)的代謝物改變。粘螺旋菌（Mucispirillum）和脫硫弧菌（Desulfovibrio）等細(xì)菌增加，雙歧桿菌（Bifidobacterium）和擬桿菌（Bacteroides）等減少。血清?；悄懰幔═CA）增加、3-吲哚丙酸（IPA）減少。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IPA抑制了膽固醇誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累和細(xì)胞增殖，而TCA加重了膽固醇誘導(dǎo)的甘油三酯積累。

3.代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，無菌小鼠移植HFHC小鼠的糞便后，肝臟會出現(xiàn)脂質(zhì)聚集、炎癥以及細(xì)胞增殖增多的情況，這為腸道菌群引起NASH及NAFLD相關(guān)肝癌提供了直接證據(jù)。

4.代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，應(yīng)用降膽固醇藥物可以恢復(fù)膽固醇誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)，并預(yù)防NAFLD-HCC的形成。這預(yù)示著該療法可以為預(yù)防NAFLD-HCC提供強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

圖1 設(shè)立三個組，正常飼養(yǎng)組（NC組），高脂低膽固醇組（HFLC組），高脂高膽固醇組（HFHC組）。飼養(yǎng)14個月后，僅在HFHC組中發(fā)現(xiàn)有腫瘤形成。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明高脂高膽固醇飲食誘導(dǎo)小鼠NAFLD-HCC發(fā)生。且對肝臟切片檢查發(fā)現(xiàn)HFHC組會依次發(fā)生單純性脂肪變、脂肪性肝炎、纖維化以及肝癌。代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，同時，對小鼠糞便進(jìn)行了16S rRNA測序、血清進(jìn)行代謝組分析，結(jié)果表明高膽固醇飲食會引起腸道菌群失調(diào)及微生物色氨酸代謝受損，并誘導(dǎo)NAFLD-HCC的形成。

接著，給普通飲食喂養(yǎng)的無菌小鼠移植HFHC小鼠的糞便菌群，可引起無菌小鼠肝臟中NASH形成。代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，對HFHC組小鼠喂食降膽固醇藥物阿托伐他?。ˋtorvastatin）進(jìn)行治療，在試驗(yàn)結(jié)束時，阻止了HFHC誘導(dǎo)的NAFLD-HCC形成，并且改善了NASH的嚴(yán)重程度，同時血清膽固醇、肝游離膽固醇、血清甲胎蛋白（AFP）也顯著降低。

圖2 膽固醇誘導(dǎo)的NAFLD–HCC發(fā)生機(jī)制的示意圖

總結(jié)：

代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了長期的高膽固醇飲食，會通過調(diào)節(jié)腸道菌群來誘導(dǎo)小鼠NAFLD-HCC形成和發(fā)展：膽固醇通過腸道菌群的變化使TCA升高、IPA降低，促進(jìn)脂質(zhì)積累和肝細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致NAFLD-HCC的發(fā)展。

代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，而通過降膽固醇治療，可以阻止高膽固醇飲食誘導(dǎo)的NAFLD-HCC。這意味著，調(diào)控膽固醇和腸道菌群及其相關(guān)代謝產(chǎn)物可能為以后預(yù)防NAFLD-HCC提供有效策略。