? ? ? ? ? ?NAD+前體NMN消耗酶是預(yù)防癲癇引起的腦損傷的新靶點(diǎn)

·? ? ? ? ? CD38（一種 NAD+ 消耗酶）在癲癇期間腦細(xì)胞中的水平升高。

　　· ? CD38 成為癲癇中一個有趣的新靶點(diǎn)。

　　隨著自發(fā)性反復(fù)發(fā)作，一種稱為癲癇的疾病?？赡軙捎谀X細(xì)胞的過度刺激而出現(xiàn)腦損傷。從本質(zhì)上講，腦細(xì)胞受損了。一些大腦區(qū)域容易受到癲癇引起的腦損傷，這一過程稱為癲癇發(fā)生，但我們?nèi)匀粚κ苡绊懙哪X細(xì)胞中究竟發(fā)生了什么知之甚少?！緦櫸颪MN科普分享】

　　在《大腦研究》上發(fā)表的一篇文章中，Khodaverdiana 及其同事表明，在小鼠癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)生期間，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平急劇下降。與 NAD+ 水平的下降相對應(yīng)的是，伊朗德黑蘭塔比亞特莫達(dá)雷斯大學(xué)的研究小組發(fā)現(xiàn)，在易發(fā)生癲癇的大腦區(qū)域海馬體中，一種降解 NAD+ 的酶（稱為 CD38）的水平和活性有所增加。與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。該研究繼續(xù)表明，這些 NAD+ 和 CD38 水平的變化與鈣信號失調(diào)有關(guān)，而鈣信號是腦細(xì)胞興奮性的基礎(chǔ)，并可能解釋癲癇的發(fā)生?！緦櫸颪MN科普分享】

　　總之，這些結(jié)果表明，CD38 誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣水平升高可能是癲癇中的一個關(guān)鍵損傷引起事件，并為開發(fā)一種有效的治療策略來對抗癲癇發(fā)生提供了目標(biāo)?！緦櫸颪MN科普分享】

　　NAD+ 水平因癲癇發(fā)作而改變【寵物NMN科普分享】

　　NAD+缺乏是包括癲癇在內(nèi)的幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要因素。有趣的是，NAD+ 治療可以通過減少小鼠海馬中的細(xì)胞死亡來抑制癲癇發(fā)生。因此，研究 NAD+ 如何變得缺乏可能有助于開發(fā)一種有效治療癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的綜合方法?！緦櫸颪MN科普分享】

　　癲癇發(fā)作期間 CD38 水平升高

　　Khodaverdiana 及其同事對此進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)由電過度刺激引起的嚙齒動物癲癇發(fā)作會導(dǎo)致海馬細(xì)胞中 NAD+ 水平顯著下降。當(dāng)他們研究與 NAD+ 消耗和降解有關(guān)的蛋白質(zhì)水平以找出癲癇期間 NAD+ 下降的罪魁禍?zhǔn)讜r，他們發(fā)現(xiàn)唯一改變的蛋白質(zhì)是 CD38，這表明 CD38 在癲癇發(fā)生過程中的關(guān)鍵作用?！緦櫸颪MN科普分享】

　　癲癇期間 NAD+ 和代謝 NAD+ 的酶的細(xì)胞水平。NAD+ 水平（左）隨著海馬神經(jīng)元癲癇的進(jìn)展階段而下降（S1：第 1 階段，S3：第 3 階段，S5：第 5 階段，C0：對照組）。參與 NAD+ 代謝的酶的蛋白質(zhì)水平（右），包括 CD38、PARP1 和 NAMPT。只有 CD38 顯示小鼠海馬神經(jīng)元的整個癲癇階段的蛋白質(zhì)水平顯著增加?！緦櫸颪MN科普分享】

　　CD38升高可能導(dǎo)致腦細(xì)胞過度興奮【寵物NMN科普分享】

　　CD38 不僅是一種 NAD+ 降解酶，而且還在控制細(xì)胞內(nèi)鈣水平方面發(fā)揮作用，這對于大腦和許多其他組織中的細(xì)胞間通訊至關(guān)重要。過多的鈣會導(dǎo)致腦細(xì)胞過度興奮，從而導(dǎo)致腦損傷?！緦櫸颪MN科普分享】

　　CD38通過從 NAD+ 產(chǎn)生一種稱為環(huán)狀 ADP 核糖 (cADPR) 的微小化合物，在控制鈣水平方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。通常，活化的 CD38 位于細(xì)胞外膜上，其酶成分面向細(xì)胞外部，會消耗 NAD+ 并吐出 cADPR，然后細(xì)胞可以使用 cADPR 來激活某些復(fù)合物，包括鈣通道。

　　幾項(xiàng)研究表明，cADPR 參與了分子復(fù)合物的激活，該分子復(fù)合物具有穿梭鈣的通道，這對于海馬和其他與癲癇發(fā)作相關(guān)的區(qū)域的細(xì)胞間通訊至關(guān)重要。這種復(fù)合物由蘭尼堿受體 (Ryr) 和一種名為 Fkbp-12.6 的蛋白質(zhì)組成，后者將儲存在稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的鈣釋放到腦細(xì)胞的細(xì)胞體 (細(xì)胞質(zhì)) 中的液體中，以及一種稱為 Fkbp-12.6 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)對于調(diào)節(jié)這些蘭尼堿受體的活性。當(dāng) Fkbp-12.6 與復(fù)合物結(jié)合時，蘭尼堿受體被關(guān)閉。但當(dāng)它從復(fù)合物中解離時，蘭尼堿受體就會被激活?！緦櫸颪MN科普分享】

　　Khodaverdiana 及其同事發(fā)現(xiàn)，盡管在癲癇發(fā)生過程中蘭尼堿受體水平?jīng)]有變化，但他們發(fā)現(xiàn) Fkbp-12.6 蛋白水平降低了 20%。Khodaverdiana 及其同事認(rèn)為，CD38 水平升高和 Fkbp-12.6 水平降低可能會導(dǎo)致蘭尼堿受體過度刺激，從而使腦細(xì)胞興奮和癲癇，最終導(dǎo)致其死亡?！緦櫸颪MN科普分享】

　　?癲癇發(fā)生過程中海馬中 CD38 和 NAD+ 的復(fù)雜調(diào)節(jié)。Fkbp12.6 的水平是激活被稱為蘭尼堿受體 Ryr2 的鈣 (Ca2+) 通道所必需的，在癲癇發(fā)作時會降低，從而導(dǎo)致 Ryr2 過度活躍。過量的鈣會導(dǎo)致腦細(xì)胞過度興奮，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)生中的損傷。

　　靶向 CD38 預(yù)防癲癇引起的腦損傷【寵物NMN科普分享】

　　這項(xiàng)研究表明，NAD+ 下降和鈣升高可能對癲癇的發(fā)展和癲癇發(fā)生至關(guān)重要。因此，CD38、fkbp12.6 等 cADPR 信號蛋白和蘭尼堿受體等鈣通道似乎是癲癇治療的潛在目標(biāo)。在著手針對這些蛋白質(zhì)治療癲癇發(fā)生之前，這些發(fā)現(xiàn)需要首先在人類身上得到證實(shí)。【寵物NMN科普分享】