LACTB蛋白全稱為β-內(nèi)酰胺酶狀絲氨酸蛋白酶，多分布于線粒體內(nèi)部且廣泛表達于哺乳動物組織。LACTB蛋白因其在線粒體中可自發(fā)性形成多聚體，多以鏈狀形態(tài)游離在線粒體內(nèi)外膜間隙中。近年來，已有諸多研究表明，LACTB蛋白表達受多種生物學過程影響，但其具體結(jié)構(gòu)與功能機制還處于研究初期，對于LACTB蛋白結(jié)構(gòu)的解析或可為其生理功能研究提供新的方向。

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由清華大學領銜的研究團隊在《Structure》上發(fā)表相關(guān)研究《Structural basis for the catalytic activity of filamentous human Serine beta-lactamase-like protein LACTB》。該研究首次揭示了人源線粒體內(nèi)LACTB蛋白結(jié)構(gòu)和LACTB蛋白催化機制。

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此次研究主要以人源線粒體內(nèi)成鏈狀絲氨酸蛋白酶LACTB野生型為研究對象。研究發(fā)現(xiàn)，當破壞LACTB單體蛋白之間的三種相互作用界面時，會通過抑制該蛋白酶活中心正電平面的強化過程或破壞底物/產(chǎn)物的潛在通道來影響該酶的反應動力學常數(shù)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在LACTB蛋白與抑制劑Z-AAD-CMK結(jié)合狀態(tài)下，Z-AAD-CMK通過天冬氨酸羰基碳與LACTB蛋白的164位絲氨酸側(cè)鏈羥基氧共價連接。

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另外，研究人員針對LACTB蛋白進行了蛋白鏈狀結(jié)構(gòu)分析和LACTB截短體蛋白的結(jié)構(gòu)分析，

LACTB蛋白鑒于其靈活性很難獲取到中間區(qū)域密度；而中間區(qū)域缺失的LACTB截短體蛋白不僅可保持PBP-βLs結(jié)構(gòu)形式不變，并且其形成多聚的形式也變化不大。隨后，研究人員針對LACTB截短體蛋白進行了功能性實驗驗證，結(jié)果表明，LACTB截短體蛋白對其底物Ac-YVAD-AMC多肽的水解活性喪失。這說明，LACTB蛋白的中間區(qū)域?qū)ζ浠綪BP-βLs結(jié)構(gòu)的維持及多聚成鏈中發(fā)揮作用不大，但在LACTB蛋白發(fā)揮底物水解功能時起到了至關(guān)重要的作用。

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該研究對于理解LACTB蛋白多聚鏈狀結(jié)構(gòu)與其酶活功能之間的關(guān)系具有重要意義，為后續(xù)LACTB蛋白相關(guān)疾病的致病機理研究鋪平了道路，并為今后治療與LACTB蛋白相關(guān)的癌癥提供了研究方向及為藥物設計靶點提供了重要依據(jù)。

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相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.str.2022.02.007

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參考文獻

1.Keckesova, Z., et al., LACTB is a tumour suppressor that modulates lipid metabolism and cell state.?Nature, 2017. 543(7647): p. 681-686.