一、大容量注射劑過量灌裝導致的臨床用藥問題

序言：

ISMP Canada（加拿大安全用藥研究所）于2013年發(fā)現(xiàn)由于用于配制和實施化療藥物的靜脈注射（IV）袋中存在過量灌裝，導致化療藥物的濃度超出預期，許多癌癥患者的藥物稀釋體積更大，因此效力更差。事故的結果引起了公眾對配制的過程和標記靜脈輸液藥物以及從生產(chǎn)商處購買的靜脈輸液袋中基礎溶液（例如0.9％氯化鈉）過量灌裝管理的關注。

通常，靜脈輸注藥物的配制涉及在靜脈輸液袋中用基礎溶液（例如0.9％氯化鈉）稀釋藥物。實際上，有幾種不同的配制方法（如下所述，基于從業(yè)者和制造商的方法），使用的配制方法會影響最終產(chǎn)品的總體積和濃度。

基于從業(yè)人員的方法

1.將靜脈輸液藥物添加到生產(chǎn)商的靜脈輸液基礎溶液產(chǎn)品中（例如，袋裝0.9％的氯化鈉）。這是從業(yè)人員（例如，一線護理和藥房人員）可以使用的最簡單的配制過程，通常用于間歇性給藥溶液的混合（即，整個包裝袋在短時間內將注入單個患者的時間） 時間（例如30分鐘））。該方法還可用于通過連續(xù)輸注給藥的藥物。最終體積包括生產(chǎn)商的IV基礎溶液的總體積，生產(chǎn)商添加的過量灌裝體積以及藥物的體積。

2.在第二種方法中，從生產(chǎn)商的靜脈輸液基本溶液袋中取出等于輸液袋中所用藥物量的靜脈輸液基本溶液量。然后將藥物添加到靜脈輸液袋中的剩余體積中。當要添加的藥物量相對于靜脈輸液袋的尺寸較大時，通常使用此方法。例如，在將150 mL碳酸氫鈉IV溶液添加到1000 mL的5％的葡萄糖，從袋中取出150 mL的基礎溶液。用這種方法制備的袋子的最終體積包括制造商的靜脈注射基礎溶液的總體積（除去等于要添加的藥物的體積之后），制造商添加的過量填充體積以及藥物量。

注意：使用這兩種基于從業(yè)人員的方法時，藥物的總劑量是已知的，但是由于IV基礎溶液的過量填充量未知，因此無法計算濃度。

3.第三種方法涉及將藥物和IV基礎溶液添加到空的IV袋中。使用這種方法，未過量灌裝。當準確知道靜脈輸液袋中的藥物總量和濃度時，可以使用此方法。

基于生產(chǎn)商的方法

1. 靜脈注射用的藥物是按特定濃度（每單位體積[如毫升]溶液的藥物量）大量生產(chǎn)的。將所需體積的該溶液，加上含有相同濃度過量灌裝的藥物，加入到空的靜脈輸液袋中，這種方法適用于加拿大衛(wèi)生部批準的常用預混藥物。

注：采用這種方法，生產(chǎn)時袋中的藥物濃度（單位體積的藥物量）與標簽上的濃度相同。但由于過量灌裝，最終產(chǎn)品中的藥物含量會比標簽上標示的多。

2.例如，標記為在100毫升中包含20毫摩爾氯化鉀的袋子中，包含標記的20毫摩爾加上過量灌裝的氯化鉀。供應商（例如，配方公司）可以使用上述三種基于從業(yè)人員的方法之一來準備獨立劑量的IV藥物。

不同生產(chǎn)商IV輸液袋中均存在過量灌裝，如下表所示：

二、小容量注射劑的過量灌裝

液體藥物通常必須通過中介設備（例如注射器）進行給藥，與固體藥物不同，其包含完整劑量的固體劑型，一小瓶液體藥物通常包含超過推薦劑量的藥物，這是因為可能很難或不可能從小瓶中取出100％的內容物。例如，包含1ml推薦劑量的小瓶可能含有1.1ml液體藥物，以確保注射器可以抽取1ml劑量，因為有些產(chǎn)品會作為殘留物殘留在小瓶壁上。

但是監(jiān)管機構擔心的是，有些公司“在沒有適當理由的情況下，將太多或太少的藥品灌裝到藥瓶中。FDA在其最新指南文件中（可注射藥物中的允許過量和標記小瓶填充量以及生物制品）寫道：“此類過量和灌裝量不足之處可能會導致用藥錯誤，并可能導致濫用剩余藥物產(chǎn)品或合并小瓶以獲得單次劑量”。對于監(jiān)管者而言，更重要的是，劑量的合并或單個藥瓶的重復使用會增加患者的不良事件暴露率，最明顯的是微生物污染引起的事件。

灌裝量的建議

因此，F(xiàn)DA現(xiàn)在已經(jīng)確定了新的建議，旨在“在沒有適當理由的情況下，減少小瓶的過量灌裝，以期減少用藥錯誤、不良事件和液體藥物產(chǎn)品的濫用”。

關鍵詞：“適當?shù)睦碛伞?，正如FDA在其指南中所解釋的那樣，其并未提出一個嚴格的框架來對產(chǎn)品進行一刀切的監(jiān)管。

過量灌裝

那么，如果企業(yè)確實需要過量灌裝小瓶怎么辦？ 依據(jù)FDA的說法，企業(yè)應遵守美國藥典（USP）通用章節(jié)<1151>，該章節(jié)建議企業(yè)設計產(chǎn)品“以符合標簽要求和可接受的過量灌裝，并允許正確的劑量”。需要通過使用“可提取的內容測試數(shù)據(jù)”來證明偏差。此類數(shù)據(jù)應包括在產(chǎn)品申請批準中，并代表商業(yè)化過程。

例如，一家醫(yī)院可以購買10瓶標明劑量為5mg的藥物，每個瓶中包含5.5 mL和0.5mg的過量藥物。如果醫(yī)院的藥劑師收獲了10個0.5毫克的過量藥物，則可以提供另一種劑量。實際上，至少從理論上講，藥房支付10劑費用，但向Medicare支付11劑費用，某些藥物可能是昂貴的化療藥物。

美國藥典建議，對于1ml劑量的小瓶，建議多加0.1ml（10％過量）。根據(jù)產(chǎn)品的粘度、表面張力、小瓶尺寸、劑量和其他因素，不同產(chǎn)品之間適當?shù)谋匾^量灌裝量可能會有所不同，因此，對于什么是過量灌裝和什么是常規(guī)灌裝并不明確。

總結：針對大容量輸液與小容量注射劑均存在過量灌裝的問題，其最終的目的均是保證臨床給藥劑量的準確性，合理用藥。因生產(chǎn)線不同、包材成本、新包裝材料和技術的應用等原因，在仿制藥穩(wěn)定性不差于參比制劑的基礎上，仿制藥廠家可能會選擇不同的包裝，但針對過量灌裝和灌裝量不足之處均可能會導致用藥錯誤，特別對于價格昂貴的化療藥物，還可能導致濫用剩余藥物情況，故最終仿制藥的灌裝量應基于藥物的臨床使用習慣、藥物的治療窗、美國藥典（USP）、FDA指南以及其他文獻綜合考慮，同時針對過量灌裝FDA也不會提出一個嚴格的框架來對所有藥品進行一刀切的監(jiān)管。