3月4日是“世界肥胖日”。肥胖已經(jīng)成為21世紀極為重要的公共衛(wèi)生問題之一，有全球流行的趨勢。2020年底發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020）》發(fā)布會提供的數(shù)據(jù)顯示，我國成年居民超重、肥胖超過50%。肥胖是發(fā)生代謝性疾病的關鍵風險因素，其患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。我國人群相關的大型前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示，超重和肥胖與高血壓、2型糖尿病、冠心病、腦卒中和多種腫瘤等的風險增高相關。

2022年世界肥胖日的主題是“肥胖防控，你們共行動”。近年來，關于肥胖的防控，人們開拓了很多種方法，其中基于干細胞的療法已成為肥胖癥治療干預的前景策略。

日前，發(fā)表在《Obesity reviews》上的一篇綜述，概述了間充質(zhì)干細胞療法應用于肥胖及其代謝綜合征的研究進展[1]，向人們展示了間充質(zhì)干細胞在多種肥胖代謝并發(fā)癥中的臨床應用潛力。

關于肥胖及肥胖代謝并發(fā)癥

肥胖是一種復雜的多因素疾病。攝入過多的營養(yǎng)物質(zhì)會導致脂肪在皮下和內(nèi)臟中沉積，從而導致脂肪細胞肥大和全身代謝功能障礙。當沉積超過脂肪細胞的儲存能力時，脂肪組織便會發(fā)生重塑。

在肥胖癥中，異常的脂肪組織重塑會導致脂肪組織分泌的細胞因子、激素和代謝物失調(diào)，這會導致異位脂質(zhì)沉積于肝臟、骨骼肌、心臟、胰腺等內(nèi)臟組織，并導致葡萄糖和脂質(zhì)代謝受損、全身胰島素抵抗、II型糖尿病和心血管疾病發(fā)生發(fā)展的風險增加。

間充質(zhì)干細胞對抗肥胖代謝并發(fā)癥

動物實驗結果證實，間充質(zhì)干細胞（MSCs）在減輕體重和改變脂肪組織組成方面具有巨大的治療潛力，其可以提高胰島細胞活力和功能、降低血糖、提高胰島素敏感性、恢復肝功能、改善血脂異常、降低促炎細胞因子和減少氧化應激。這些特性使得干細胞療法受到越來越多的研究者關注。

間充質(zhì)干細胞是成纖維細胞樣多能細胞，其特征在于自我更新能力和分化成中胚層來源細胞類型的能力，包括脂肪細胞、軟骨細胞和成骨細胞。

間充質(zhì)干細胞可分泌大量生物活性分子，如生長因子、細胞因子和趨化因子，具有自分泌和旁分泌活性、免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制等特性。研究證實，干細胞療法可有效改善多種肥胖相關的代謝并發(fā)癥，如全身胰島素抵抗、II型糖尿病、女性不孕癥、血管疾病和非酒精性脂肪肝。

圖1來自文獻[1]：脂肪來源的干細胞對葡萄糖穩(wěn)態(tài)和肝功能的作用機制。脂肪來源的干細胞療法可有效恢復血糖狀態(tài)，即促進胰島素產(chǎn)生并提高胰島素敏感性。此外，脂肪來源的干細胞的移植通過減少炎癥、減少細胞凋亡和改善肝細胞再生來逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性。

圖2來自文獻[1]：脂肪來源的干細胞在改善血脂、減少動脈粥樣硬化和恢復卵巢功能方面的作用機制。

干細胞具有抗糖尿病的作用

糖尿病是一種代謝性疾病，通常分為I型糖尿?。═1DM）或II型糖尿病（T2DM）。II型糖尿病約占所有糖尿病病例的90%–95%，患者脂肪組織、肝臟和骨骼肌等外周組織的胰島素敏感性降低，胰島素分泌逐漸減少。改變生活方式或藥物干預只是對癥治療，不能改善胰島素敏感性或β細胞功能障礙。因此，需要一種新的治療方法來產(chǎn)生顯著的抗糖尿病作用并克服糖尿病并發(fā)癥。間充質(zhì)干能夠分化成胰島素產(chǎn)生細胞（IPCs），對II型糖尿病有治療潛力[2]。

胰島素信號通路在脂肪和全身代謝中起著重要的調(diào)節(jié)作用。大規(guī)模人群研究表明，肥胖是全身胰島素抵抗發(fā)展為II型糖尿病的最重要的獨立危險因素。在肥胖動物模型中，脂肪細胞通過炎癥依賴性和炎癥非依賴性機制引起和加劇II型糖尿病的病理進程。

多項研究已經(jīng)表明干細胞療法在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)、緩解全身胰島素抵抗和治療II型糖尿病方面有效[3-4]。

總體而言，現(xiàn)有研究證明，干細胞療法具有抗糖尿病作用，不僅可以緩解早期糖尿病，還可以緩解糖尿病的長期并發(fā)癥，如慢性腎病、肝纖維化或脂肪變性、心血管并發(fā)癥和女性不孕癥。

干細胞恢復肥胖女性的卵巢功能

女性不孕癥是一種全球性的疾病，大多數(shù)不孕女性表現(xiàn)出代謝異常，如全身胰島素抵抗、II型糖尿病或血脂異常，這些異常通常因伴隨的腹部肥胖或明顯肥胖而加重。

最近的新數(shù)據(jù)表明，干細胞對于恢復肥胖女性的卵巢功能也具有潛在作用。間充質(zhì)干細胞有助于血管生成并恢復卵巢中卵泡和黃體的數(shù)量。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，干細胞注射提高了卵巢早衰大鼠的妊娠率[5]。

干細胞具有抗動脈粥樣硬化的作用

心血管疾病是人類發(fā)病率和死亡率不斷提升的主要原因，高脂血癥是心血管疾病的主要危險因素之一，控制血脂是預防和治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的基石。干細胞具有改善血脂、促進血管生成和抑制細胞凋亡的能力，可使高脂血癥和相關心血管疾病正?；?。

干細胞的抗動脈粥樣硬化作用主要在于它們大量分泌可增強內(nèi)皮細胞生長和存活的旁分泌因子，如血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子等[6]。

高脂血癥不僅是血管疾病發(fā)生和發(fā)展過程中內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應的危險因素，還會誘導間充質(zhì)干細胞發(fā)生改變。間充質(zhì)干細胞具有從血管外膜遷移到內(nèi)膜的能力，并在內(nèi)膜中分化成不同的細胞類型，分泌減少炎癥和恢復內(nèi)皮功能的細胞因子。研究表明，間充質(zhì)干細胞可以通過分化為平滑肌細胞來穩(wěn)定斑塊，從而減少動脈粥樣硬化的并發(fā)癥。

干細胞對抗非酒精性脂肪肝病

大多數(shù)非酒精性脂肪肝病患者主要是不危及生命的脂肪變性，而5%–10%的患者會發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎。盡管非酒精性脂肪肝病的發(fā)病機制已相當清楚，但尚無對該病的令人滿意的治療方法。

間充質(zhì)干細胞具有高多向分化潛能、自我更新能力以及抗炎和抗氧化特性，作為一種非常有前景的肝臟再生手段而備受關注。

研究表明，脂肪來源的干細胞可以很容易地分化為肝細胞樣細胞（HLC）[7]。分化的肝細胞樣細胞具有成熟肝細胞的功能特性，包括白蛋白分泌、尿素形成、糖原合成、LDL 攝取、細胞色素 P450酶活性和氨基甲酰磷酸合成酶的表達。

干細胞移植有助于肝臟再生和功能維持，并且在體內(nèi)引發(fā)免疫調(diào)節(jié)反應，還可通過增加抗氧化防御的酶活性表現(xiàn)出抗氧化特性。目前，干細胞治療慢性肝功能衰竭的安全性和有效性已在I 期臨床試驗中得到證實。

小結

越來越多的證據(jù)表明間充質(zhì)干細胞在治療肥胖相關代謝并發(fā)癥如全身胰島素抵抗、II型肝脂肪變性、不孕癥、血管疾病和全身炎癥方面的治療潛力。并且在臨床試驗中沒有報告動物死亡或任何嚴重的不良事件，臨床前研究的成功推動了臨床試驗的進展。

總體而言，干細胞療法是治療肥胖代謝并發(fā)癥的潛在策略，不過仍然需要大規(guī)模臨床試驗來確認療效，并推動臨床應用與發(fā)展。

參考文獻：

[1] Mik?osz, A., Nikitiuk, B. E., & Chabowski, A. (2022). Using adipose-derived mesenchymal stem cells to fight the metabolic complications of obesity: Where do we stand?. Obesity reviews : an official journal of the International Association for the Study of Obesity, 10.1111/obr.13413. Advance online publication.?https://doi.org/10.1111/obr.13413

[2] Timper, K., Seboek, D., Eberhardt, M., Linscheid, P., Christ-Crain, M., Keller, U., Müller, B., & Zulewski, H. (2006). Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells differentiate into insulin, somatostatin, and glucagon expressing cells. Biochemical and biophysical research communications, 341(4), 1135–1140.?https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.01.072

[3] Hu, J., Fu, Z., Chen, Y., Tang, N., Wang, L., Wang, F., Sun, R., & Yan, S. (2015). Effects of autologous adipose-derived stem cell infusion on type 2 diabetic rats. Endocrine journal, 62(4), 339–352.?https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ14-0584

[4] Wang, M., Song, L., Strange, C., Dong, X., & Wang, H. (2018). Therapeutic Effects of Adipose Stem Cells from Diabetic Mice for the Treatment of Type 2 Diabetes. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 26(8), 1921–1930.?https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.06.013

[5] Abomaray, F., Gidl?f, S., Bezubik, B., Engman, M., & G?therstr?m, C. (2018). Mesenchymal Stromal Cells Support Endometriotic Stromal Cells In Vitro. Stem cells international, 2018, 7318513.?https://doi.org/10.1155/2018/7318513

[6] Madonna, R., Geng, Y. J., & De Caterina, R. (2009). Adipose tissue-derived stem cells: characterization and potential for cardiovascular repair. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 29(11), 1723–1729.?https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.187179

[7] Aurich, H., Sgodda, M., Kaltwasser, P., Vetter, M., Weise, A., Liehr, T., Brulport, M., Hengstler, J. G., Dollinger, M. M., Fleig, W. E., & Christ, B. (2009). Hepatocyte differentiation of mesenchymal stem cells from human adipose tissue in vitro promotes hepatic integration in vivo. Gut, 58(4), 570–581.?https://doi.org/10.1136/gut.200