寫在前面

? ? 怎么說呢，這個(gè)系列就是把自己的homework拿出來曬一曬，也就是圖一樂丟人現(xiàn)眼一下，因?yàn)楸救四芰椭R(shí)范圍有限，難免會(huì)有錯(cuò)誤，請(qǐng)諒解一下，也就是僅供參考。引文都有標(biāo)注，如果有侵權(quán)的可以聯(lián)系我。歡迎各位大佬多交流，提問題、指錯(cuò)誤。要是能關(guān)注一波那就更好了！

關(guān)于AlphaFold的思考

——What's next for AlphaFold and the AI protein-folding revolution閱讀心得

1 AlphaFold

AlphaFold ，是DeepMind公司開發(fā)的人工智能程序，其部署了深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并在PDB和其他數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)數(shù)十萬個(gè)已通過實(shí)驗(yàn)確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和序列進(jìn)行學(xué)習(xí)訓(xùn)練。AlphaFold在嘗試建立氨基酸的三維位置模型時(shí)，會(huì)根據(jù)其氨基酸序列先預(yù)測(cè)出一個(gè)大概的空間圖，再通過在數(shù)據(jù)庫(kù)中利用進(jìn)化相關(guān)序列、多序列比對(duì)、氨基酸殘基對(duì)表示等數(shù)據(jù)來細(xì)化空間圖，然后來回迭代這些線索，不斷更新其估計(jì)，最終獲得精細(xì)的預(yù)測(cè)空間圖。[1]2020年11月30日，該人工智能程序在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)大賽CASP 14中，對(duì)大部分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)與真實(shí)結(jié)構(gòu)只差一個(gè)原子的程度，達(dá)到了人類利用冷凍電子顯微鏡等復(fù)雜儀器觀察預(yù)測(cè)的水平。[2]2021年7月，AlphaFold預(yù)測(cè)出了98.5%人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，2022年7月，AlphaFold預(yù)測(cè)了超過100萬種生物超過2億個(gè)蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)，近乎完全預(yù)測(cè)了UniProt中的所有蛋白質(zhì)，而在這2億個(gè)蛋白質(zhì)中，大約35%的結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，還有45%的結(jié)構(gòu)也具有高可信度。[1-3]

1.1?AlphaFold的意義

幾十年來，科學(xué)家們一直試圖找到一種方法：僅根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列中便能可靠地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這一重大的科學(xué)挑戰(zhàn)被稱為蛋白質(zhì)折疊問題，在2005年被《science》列為125個(gè)最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題之一。但是，弄清楚蛋白質(zhì)的確切結(jié)構(gòu)是一個(gè)昂貴且通常耗時(shí)的過程，大多數(shù)情況下只能依靠核磁共振、X射線、冷凍電鏡等技術(shù)進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)，截至目前，我們只知道已知的一小部分蛋白質(zhì)的確切3D結(jié)構(gòu)。[3]

但AlphaFold卻可以僅通過其遺傳密碼計(jì)算便可預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)形狀，利用這些預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，可以顯著加速蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)程，同時(shí)也能推動(dòng)藥物、疫苗開發(fā)、塑料降解等領(lǐng)域的研究。此外，利用AlphaFold的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)還可以應(yīng)用于對(duì)生命演化的研究，通過將其預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與明確了解空間結(jié)構(gòu)的蛋白進(jìn)行比對(duì)，可以幫助探究各物種之間的親緣關(guān)系。同時(shí)，如果反向利用AlphaFold，還可以用極短的時(shí)間設(shè)計(jì)出新的蛋白質(zhì)。[2]

1.2 AlphaFold的缺陷

因?yàn)锳lphaFold的學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)依賴于相關(guān)蛋白質(zhì)序列的信息，這意味著AlphaFold仍然具有一些局限性，例如：AlphaFold無法預(yù)測(cè)不能折疊成穩(wěn)定構(gòu)象的蛋白質(zhì)，對(duì)于一些缺乏相關(guān)信息的罕見蛋白質(zhì)，其預(yù)測(cè)質(zhì)量往往不高，同時(shí)它也無法預(yù)測(cè)基因突變對(duì)蛋白質(zhì)形狀的影響，也沒無法確定蛋白質(zhì)在其他相互作用的蛋白質(zhì)或藥物等分子存在時(shí)如何改變形狀。但隨著算法的迭代與更多功能的開發(fā)，以上問題應(yīng)該也會(huì)被AlphaFold一一解決。[3]

2 對(duì)于AlphaFold的思考與展望

?正如中國(guó)科學(xué)院院士施一公先生所說：“依我之見，這是人工智能（AI）對(duì)科學(xué)領(lǐng)域最大的一次貢獻(xiàn)，也是人類在21世紀(jì)取得的最重要的科學(xué)突破之一，是人類在認(rèn)識(shí)自然界的科學(xué)探索征程中一個(gè)非常了不起的歷史性成就?！?AlphaFold的出現(xiàn)是顛覆性的，是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展的一個(gè)里程碑。我相信，正如每一次科技革命那樣， AlphaFold可能僅僅是一個(gè)開端，它表明了人工智能與生命科學(xué)結(jié)合是未來生命科學(xué)發(fā)展的必然趨勢(shì)，人工智能或許會(huì)帶給生物學(xué)研究一個(gè)全新的視角，使生命科學(xué)的部分領(lǐng)域的發(fā)展走向快車道。

但同時(shí)，我們也要清楚地意識(shí)到，再精確的預(yù)測(cè)模型也僅僅只能作為參考，要得知蛋白真正確切的結(jié)構(gòu)一定只能通過實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象與數(shù)據(jù)，如果盲目依賴于預(yù)測(cè)模型，往往只能讓研究進(jìn)展停滯不前，更何況 AlphaFold僅僅只能依靠過往的蛋白質(zhì)序列預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，還存在著大量的問題留待解決。在不斷應(yīng)用發(fā)展人工智能預(yù)測(cè)技術(shù)的同時(shí)，也不能忽略結(jié)構(gòu)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，只有當(dāng)預(yù)測(cè)技術(shù)與檢測(cè)技術(shù)都得到良好發(fā)展，并駕齊驅(qū)之時(shí)，我們才能說真正解決了蛋白質(zhì)折疊問題。

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參考文獻(xiàn)：

[1]Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A.?et al.?Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold.?Nature?596, 583–589 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2

[2] Callaway E. What's next for AlphaFold and the AI protein-folding revolution. Nature. 2022 Apr;604(7905):234-238. doi: 10.1038/d41586-022-00997-5. PMID: 35418629.

[3]https://www.alphafold.ebi.ac.uk

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