作為一名資深醫(yī)學(xué)編輯，自然是每天都要去醫(yī)藥學(xué)的各路頂刊拜拜碼頭的，最近在掃Nature Medicine的時(shí)候，偶然看到一篇文章引起了我的注意：The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk[1]，再一看摘要的結(jié)論部分，“赤蘚糖醇與MACE 事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并促進(jìn)血栓形成”。怪怪，這就違反我的常識(shí)了。一向以安全著稱的代糖也被證明和心血管事件相關(guān)了么？看來(lái)是有必要對(duì)這篇研究品，細(xì)品一下了。

赤蘚糖醇和代糖

赤蘚糖醇是天然植物提取的無(wú)營(yíng)養(yǎng)性甜味劑（NNS）家族中的一員（圖2），通常不含熱量或所含熱量極低，不參與代謝，不會(huì)刺激胰島素分泌。其“零卡”，“天然”，“無(wú)營(yíng)養(yǎng)”的特性，使得它作為糖的安全替代（即代糖），被廣泛應(yīng)用于需要控制糖攝入的場(chǎng)景下，包括添加在一些軟飲料、加工食品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中[2]。尤其是對(duì)于患有糖尿病和肥胖癥的患者群體，使用代糖有助于控制血糖和減輕體重[3-4]。并且，F(xiàn)DA和歐盟監(jiān)管部門[5-6]也普遍認(rèn)為它們是安全的。這些也都符合我們的直覺(jué)印象，畢竟我手邊還正站著一瓶某氣森林呢。

其實(shí)，稍微循證一下便會(huì)發(fā)現(xiàn)，上述對(duì)于人造甜味劑/代糖的既往認(rèn)知存在一定誤區(qū)。代糖對(duì)于健康相關(guān)的獲益，例如代糖能夠減輕體重，對(duì)糖尿病和心血管疾病的影響，其證據(jù)并不明確。監(jiān)管部門的推薦使用，很有可能是因?yàn)樘堑奈：Ω螅ㄓ忻鞔_證據(jù)表明），以及代糖的安全性。而文章作者的切入點(diǎn)便是代糖的長(zhǎng)期安全性，并且著重于對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究。

在循證過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)有意思的證明代糖獲益的高質(zhì)量證據(jù)：使用含無(wú)營(yíng)養(yǎng)性甜味劑的產(chǎn)品替代含糖產(chǎn)品（如，碳酸飲料、口香糖、糖果和潤(rùn)喉糖）有助于口腔健康，主要可降低齲齒風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。但是有健康獲益這并不意味著可以盲目無(wú)節(jié)制的食用。畢竟我們不可忽略上述產(chǎn)品的潛在危害，例如：碳酸飲料其本身的酸性、腐蝕性，可能會(huì)削弱牙釉質(zhì)；口香糖可能致顳下頜關(guān)節(jié)紊亂等。

研究介紹

>>>>>>>>>研究目的<<<<<<<<<

自然醫(yī)學(xué)的這篇研究[1]，主要探索了多種多元醇（尤其是赤蘚糖醇）的循環(huán)水平與主要不良心血管事件MACE（包括死亡、心肌梗塞和中風(fēng)）的3 年風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性；并且研究了赤蘚糖醇對(duì)人類血小板功能的影響，以及對(duì)動(dòng)脈損傷動(dòng)物模型中體內(nèi)血栓形成可能性的影響。

>>>>>>>>>研究方法<<<<<<<<<

文章涉及了一系列研究，包括多個(gè)觀察隊(duì)列（發(fā)現(xiàn)隊(duì)列、驗(yàn)證隊(duì)列）研究（圖3），體外研究，動(dòng)物模型研究和前瞻性干預(yù)研究等。

>>>>>>>>>研究結(jié)果<<<<<<<<<

首先，作者在一個(gè)由1157例接受選擇性心臟診斷評(píng)估的連續(xù)穩(wěn)定患者構(gòu)成的發(fā)現(xiàn)隊(duì)列（discovery cohort）中進(jìn)行了非定向代謝組學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多種多元醇甜味劑，其循環(huán)水平與發(fā)生（3年內(nèi)）重大不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其中，赤蘚糖醇被發(fā)現(xiàn)是與MACE相關(guān)的最高候選分子之一（風(fēng)險(xiǎn)比HR=3.22，95％ CI：1.91-5.41，P <0.0001）。（圖4）

在隨后美國(guó)和歐洲的獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中（US, n=2149；EU，n=833）進(jìn)行的定向代謝組學(xué)分析進(jìn)一步驗(yàn)證了這種聯(lián)系。根據(jù)對(duì)這兩個(gè)隊(duì)列的觀察發(fā)現(xiàn)：患有CVD個(gè)體的血漿中赤蘚糖醇水平較高（所有P?<?0.0001）；3年內(nèi)，經(jīng)歷了MACE的個(gè)體赤蘚糖醇水平也更高（所有P?<?0.0001）。另外，在Cox比例危險(xiǎn)回歸分析中（圖5），赤蘚糖醇水平第四四分位數(shù)（赤蘚糖醇水平最高）相對(duì)于第一四分位數(shù)（赤蘚糖醇水平最低），MACE的調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.80（95% CI：1.18-2.77，p=0.007）和2.21（95% CI：1.20-4.07，p=0.010）。即：相對(duì)于赤蘚糖醇水平最低的人，水平最高的人MACE風(fēng)險(xiǎn)增加了80%-121%。而且這些風(fēng)險(xiǎn)是在調(diào)整了冠狀動(dòng)脈疾病史和傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素之后的，說(shuō)明赤蘚糖醇水平的獨(dú)立相關(guān)性。

此外，在男性和女性中，均觀察到了赤蘚糖醇和 MACE 風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。以及在美國(guó)和歐洲驗(yàn)證隊(duì)列的多個(gè)不同亞組中也觀察到了這種關(guān)聯(lián)（圖6）。并且通過(guò)調(diào)整模型發(fā)現(xiàn)，在所有3個(gè)觀察隊(duì)列中，赤蘚糖醇與MACE 獨(dú)立相關(guān)（圖7）。具體而言，赤蘚糖醇水平每增加?1 μM，美國(guó)和歐洲驗(yàn)證隊(duì)列中MACE 的調(diào)整后 HR 分別增加 21% 和 16%。

由于觀察到循環(huán)赤蘚糖醇水平與血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的正相關(guān)性，這促使研究人員進(jìn)一步探究赤蘚糖醇是否會(huì)影響血小板的功能。使用在美國(guó)和歐洲驗(yàn)證隊(duì)列中觀察到的空腹樣本中赤蘚糖醇濃度范圍，研究人員對(duì)從健康志愿者身上收集的人類血小板富集血漿進(jìn)行培育。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，赤蘚糖醇可以顯著增加血小板對(duì)兩種已知血小板激動(dòng)劑——ADP和TRAP6的反應(yīng)（圖8上）。同時(shí)，赤蘚糖醇劑量依賴性地增強(qiáng)了血小板在血小板富集血漿中的聚集（圖8下）。

進(jìn)一步的人全血和動(dòng)物研究（in vivo）發(fā)現(xiàn)：赤蘚糖醇顯著增強(qiáng)了膠原蛋白依賴性血小板黏附和血栓形成的速率（圖8a），循環(huán)赤蘚糖醇水平的升高顯著增強(qiáng)了血栓形成速率，并在動(dòng)脈損傷后顯著縮短了止血時(shí)間（圖8b）。

最后，研究人員探索了健康隊(duì)列（n=8）在攝入含有赤蘚糖醇飲料（30g）后的餐后赤蘚糖醇血漿水平（前瞻性干預(yù)試驗(yàn)，NCT04731363）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康人攝入赤蘚糖醇后，可導(dǎo)致血漿赤蘚糖醇水平顯著持續(xù)增加（>2d），高于體內(nèi)和體外研究所證實(shí)的血小板反應(yīng)性和血栓形成潛力的閾值（圖9）。

結(jié)果討論

總結(jié)一下，在該研究中，研究人員首先使用非定向代謝組學(xué)方法作為一種探索性平臺(tái)，識(shí)別與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的循環(huán)代謝產(chǎn)物。雖然非定向代謝組學(xué)只具有半定量的性質(zhì)，但其結(jié)果表明，多種多元醇，特別是赤蘚糖醇，與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

隨后，在美國(guó)和歐洲兩個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列中，研究人員證實(shí)了循環(huán)赤蘚糖醇水平與不良心血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。敏感性分析顯示，在兩個(gè)隊(duì)列的多個(gè)不同亞組中，這種關(guān)聯(lián)仍然顯著。

此外，通過(guò)機(jī)制研究，多條證據(jù)表明，赤蘚糖醇水平升高可以通過(guò)增強(qiáng)血小板對(duì)多種激動(dòng)劑的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放和聚集，直接促進(jìn)血小板反應(yīng)和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的增加。具體而言，在一種臨床前的體內(nèi)血栓形成模型中，當(dāng)血漿赤蘚糖醇水平升高時(shí)，觀察到更高的血栓形成率。

最后，在一項(xiàng)小型的臨床干預(yù)研究中發(fā)現(xiàn)，健康人在攝入含有赤蘚糖醇（30g）的飲料后，其赤蘚糖醇血漿水平將顯著持續(xù)增加，并且突破前面機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)的對(duì)血小板功能產(chǎn)生影響的閾值。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究雖然屬于早期的觀察性研究，但是分析得相當(dāng)全面，并且環(huán)環(huán)相扣，從探索到驗(yàn)證，再到機(jī)制，最后到前瞻性的干預(yù)，包括劑量也稍微探索了一點(diǎn)（這下可不能說(shuō)是脫離劑量談毒性的耍流氓了）。結(jié)論而言，也對(duì)用慣了向來(lái)以安全性著稱的代糖，尤其是赤蘚糖醇的“零糖”族提了個(gè)醒。對(duì)于研究結(jié)果的解讀應(yīng)用，我們還是有幾點(diǎn)需要保持警惕。

• 首先，這還是只是一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究，附帶臨床前的機(jī)制研究，唯一包括的前瞻性臨床試驗(yàn)，其樣本數(shù)量也極為有限，僅8個(gè)健康人。所以證據(jù)的等級(jí)并不算高?？梢砸欢ǔ潭壬隙ㄐ猿嗵\糖醇的危害，但是危害是潛在的，是需要進(jìn)一步深入研究的。

• 其次，研究發(fā)現(xiàn)的是相關(guān)性，雖然建立了從攝入赤蘚糖醇，到觀察到MACE的聯(lián)系，機(jī)制上也做了“血小板說(shuō)”的解釋，但是相關(guān)性并不等于因果性，我們并不能下結(jié)論說(shuō)是赤蘚糖醇導(dǎo)致了MACE。另外，最后的健康人群干預(yù)研究也只是說(shuō)明了攝入含赤蘚糖醇的飲料會(huì)導(dǎo)致赤蘚糖醇血漿水平高于觸發(fā)影響血小板功能的閾值，但其后的邏輯鏈條又?jǐn)嗔?，研究并沒(méi)有展示血小板功能受影響后與MACE的聯(lián)系。當(dāng)然也不能推定攝入赤蘚糖醇和MACE的絕對(duì)因果。

• 最后，研究的外推需要格外謹(jǐn)慎。研究是基于平均年齡60歲以上的老年群體做的，并且都具有基礎(chǔ)心血管疾病，本身就是MACE高危人群，并且還是歐美人群，結(jié)果不一定適用于年輕人，或者亞洲人種。對(duì)于現(xiàn)在的年輕人來(lái)說(shuō)，戒掉無(wú)糖飲料，遠(yuǎn)不如改掉晚睡熬夜，不規(guī)律飲食等壞習(xí)慣，對(duì)健康的獲益來(lái)得更多。

所以在這篇研究也納入我的循證數(shù)據(jù)庫(kù)之后，對(duì)于代糖的觀點(diǎn)，我更新成謹(jǐn)慎、有條件適用的態(tài)度了（以前可能會(huì)無(wú)腦吹）。雖然研究結(jié)果讓赤蘚糖醇，甚至一眾代糖，在我心目中的安全性地位有所下降，但也無(wú)需過(guò)分緊張，更不至于視之若砒霜毒藥。偶爾還是可以喝一喝解解饞的，畢竟相比含糖飲品，代糖還是“安全”太多。從健康角度，我覺(jué)得差不多可以按照這個(gè)優(yōu)先級(jí)：白開(kāi)水>茶/咖啡（無(wú)添加）>代糖飲品>含糖飲品。當(dāng)然，如果能把飲食改善，積極鍛煉也加進(jìn)去，那肯定是更有助于健康的。（完）

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