概? ? 述

對于熟悉GMP或者制藥公司的人員來說，大家經(jīng)常會提到“穩(wěn)定性試驗”這個詞。

對于非行業(yè)內(nèi)的人士來說，其實這個詞也與我們息息相關(guān)。如我們?nèi)粘Ｔ诔匈I東西，都會注意商品的有效期。而我們的穩(wěn)定性試驗就是制定有效期的依據(jù)之一。

所以說，穩(wěn)定性試驗看似神秘，但實際上與我們生活也有著千絲萬縷的聯(lián)系。

而藥品作為一種特殊的——用于治病的商品，其有效期也需要通過穩(wěn)定性試驗進(jìn)行確認(rèn)。。

定 義 及 目 的

穩(wěn)定性試驗的定義，從字面上來看，就是看生產(chǎn)出來的藥品在一定的條件下存放是否穩(wěn)定。

通常穩(wěn)定性試驗可以分為三個大類：

從上述表格可以看出，對于長期試驗、加速試驗以及影響因素試驗/強(qiáng)制破壞試驗來說，每個試驗的條件是依次變得更加苛刻的，在試驗的過程中，將為我們提供一系列相應(yīng)的數(shù)據(jù)，來判斷生產(chǎn)出來的藥品在擬定的儲存條件下是否穩(wěn)定，是否可以長期保存，進(jìn)而制定出產(chǎn)品的有效期。

如 何 做 ？

影響因素試驗/強(qiáng)制破壞試驗：

通常1批即可，如果試驗結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個批次樣品。生物制品應(yīng)直接使用3個批次。

高溫試驗：

條件：60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度，則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗。若60℃：無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗。

高濕試驗：

在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度 5%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。

強(qiáng)光照射試驗：

放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，光源可選擇任何輸出相似于 D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，并于照度為4500Lx±500Lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。

數(shù) 據(jù) 評 價

上面介紹了如何進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，下面給大家介紹如何判斷穩(wěn)定性試驗的結(jié)果以及評價穩(wěn)定性試驗。

我們在評價所有東西的時候都是需要一個評判的標(biāo)準(zhǔn)的，那么對于評價穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)的評判標(biāo)準(zhǔn)是什么呢？

就是看這些數(shù)據(jù)是否有顯著變化、異常趨勢，是否在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。

在ICH Q1A(R2) 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗中分別對原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)的顯著變化進(jìn)行定義，已確定什么時候需開展中間條件試驗或考慮縮短效期或改變儲存條件。

對于原料藥來說，數(shù)據(jù)有顯著變化即指超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍。

對于制劑來說，數(shù)據(jù)有顯著變化通常定義為：

①含量與初始值相差5%；或采用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定；

②任何降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求；

③外觀、物理常數(shù)、功能試驗（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量等）不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。然而，一些物理性能（如：栓劑的變軟、霜劑的熔化等）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；

④對于某些劑型，pH值不符合規(guī)定；

⑤12個制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

如果穩(wěn)定性試驗出現(xiàn)上面所說的“顯著變化”怎么辦呢？

對于長期試驗：

如果試驗數(shù)據(jù)出現(xiàn)“顯著變化”，比如對于5±3℃保存的產(chǎn)品，含量在第18個月不符合要求了。那么通?？梢圆扇p短效期或者改變儲存條件來解決，比如將有效期定為12個月，或者將儲存條件進(jìn)一步控制到-20±5℃。

對于加速試驗：

加速試驗還可以被用來評價穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，如果長期試驗以及加速試驗均符合要求的情況下，

如長期試驗進(jìn)行了6個月，加速試驗6個月，結(jié)果均未出現(xiàn)顯著變化的情況，那么制定有效期時，可以進(jìn)行外推，這個時候就可以制定為12個月的有效期，也就是2倍的長期試驗月數(shù)。但是這種外推最多不能超過12個月，對于冷藏產(chǎn)品，最長外推的時間不能超過6個月，對于冷凍產(chǎn)品是不能進(jìn)行外推的。

在ICH Q1E 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價中有清晰的決策樹，來幫助大家實現(xiàn)產(chǎn)品有效期的外推。決策樹內(nèi)容如下：

如果加速試驗不符合要求呢，一方面可以通過進(jìn)行中間試驗的方式，來滿足注冊申報的要求，也就是在長期試驗和加速試驗條件的中間選擇一個中間條件繼續(xù)進(jìn)行試驗，但如果中間試驗還是不能滿足要求的話，這時就需要考慮自己產(chǎn)品的儲存條件了。

此外，加速試驗數(shù)據(jù)往往還能被用于評價產(chǎn)品運(yùn)輸過程中短時間的溫度超標(biāo)，用來提供數(shù)據(jù)支持。

對于影響因素試驗/強(qiáng)制破壞試驗：

影響因素試驗結(jié)果超標(biāo)準(zhǔn)是很正常的，因為這個試驗主要的目的就是為了研究產(chǎn)品中雜質(zhì)屬性、雜質(zhì)變化等信息而做的，因此即使試驗超標(biāo)了也是可以正常進(jìn)行申報的。

ICH 指南中，質(zhì)量模塊第一部分便是穩(wěn)定性試驗詳見下圖：