大多數(shù)癌癥相關(guān)死亡都是由腫瘤轉(zhuǎn)移引起的，然而，直到現(xiàn)在，我們對腫瘤轉(zhuǎn)移作為一種進化中的、異質(zhì)性的系統(tǒng)性疾病以及如何有效治療它，認(rèn)知仍然是不斷加深的。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個依賴于可塑性和應(yīng)激反應(yīng)以及免疫抑制環(huán)境等多因素過程，因此與原發(fā)性腫瘤相比，治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的策略更加復(fù)雜。在這里，研究者系統(tǒng)回顧了轉(zhuǎn)移的主要原理，并強調(diào)了開發(fā)更有效治療轉(zhuǎn)移性癌癥的新機會。

腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)離其原發(fā)器官的遠(yuǎn)端器官中生長的一種現(xiàn)象，是癌癥的最終和最致命的表現(xiàn)。絕大多數(shù)癌癥患者死于轉(zhuǎn)移性疾病，而非原發(fā)性腫瘤。

腫瘤轉(zhuǎn)移包括一系列生物學(xué)事件：原發(fā)性腫瘤細(xì)胞逐漸獲得通過粘膜侵入更深組織的能力；通過血液、淋巴管或通過鄰近結(jié)構(gòu)的直接滲透傳播；最終在定植在遠(yuǎn)處器官并恢復(fù)增殖能力。這些事件中的每一個都是由腫瘤細(xì)胞采用不同表型細(xì)胞狀態(tài)的能力驅(qū)動的，并在腫瘤環(huán)境中選擇其周圍的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞來支持其生長并逃避免疫系統(tǒng)。具體的腫瘤轉(zhuǎn)移的階段如下。

圖1. 腫瘤轉(zhuǎn)移的階段

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟進程，主要包括三個階段：（1）侵襲階段：原位腫瘤細(xì)胞通過上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程（EMT）增加自身侵襲性，侵襲至周圍組織并遷徙至血管或淋巴管附近，穿出血管進入循環(huán)系統(tǒng)，成為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）；（2）循環(huán)階段：血小板直接黏附于CTCs表面，形成“細(xì)胞微栓”（Micro-thrombi）的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)能夠減少免疫系統(tǒng)的識別和清除；（3）定植階段：CTCs定植于遠(yuǎn)端器官的“前轉(zhuǎn)移灶”（Pre-metastatic niche），其是指在原位腫瘤組織分泌的細(xì)胞因子或者外泌體的作用下形成的一種有利于腫瘤細(xì)胞定植的帶有免疫抑制特征的炎性環(huán)境。

隨著二代測序技術(shù)的進步，對基礎(chǔ)癌癥科學(xué)和臨床腫瘤學(xué)都產(chǎn)生了變革。通過對循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）進行測序，追蹤疾病進展和對治療的耐藥性模式，并闡明原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的異質(zhì)性和克隆性。這些努力促進了新的生物標(biāo)志物和藥物靶點的突破，并迅速推動了對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的潛在生物學(xué)理解認(rèn)知的加深。而要想對于轉(zhuǎn)移性疾病治療有更好的療效，必須對腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的一些原理進行仔細(xì)研究。

圖2. 腫瘤轉(zhuǎn)移的原理

轉(zhuǎn)移細(xì)胞需要大量的特征來經(jīng)歷轉(zhuǎn)移級聯(lián)的每一步。其中一些特征起源于原發(fā)性腫瘤，是基因突變的結(jié)果，這些突變激活癌基因并破壞腫瘤抑制基因，從而實現(xiàn)不受控制的生存和增殖、自我更新的遷移和侵襲。但即使有這些致癌特性，離開原發(fā)腫瘤的絕大多數(shù)癌癥細(xì)胞也無法存活并形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，轉(zhuǎn)移是一個主要的進化瓶頸。轉(zhuǎn)移特異性特征的出現(xiàn)要么是（1）通過從原發(fā)性癌癥細(xì)胞群體中存在的遺傳異質(zhì)性中選擇這些克隆，要么是（2）通過離開原發(fā)性腫瘤的細(xì)胞對不同轉(zhuǎn)移階段的需求進行非遺傳動態(tài)適應(yīng)。

圖3. Co-option of developmental and regenerative programs during metastasis（翻譯拿捏不準(zhǔn)）

轉(zhuǎn)移細(xì)胞重新激活正常胚胎發(fā)育和傷口愈合再生機制

圖4. 轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境

TME的組成和選擇性對腫瘤的生長和進展至關(guān)重要。TME的主要成分是先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的成分以及基質(zhì)細(xì)胞：組織固有和骨髓衍生的巨噬細(xì)胞，極化為免疫抑制性的TAM、單核細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、血管和淋巴管、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和ECM的成分。TME中免疫細(xì)胞的環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)受體的表達(dá)在轉(zhuǎn)移性腫瘤中變得更加免疫抑制。

現(xiàn)有的治療策略通常只能針對腫瘤轉(zhuǎn)移的某一階段進行干預(yù)，對于腫瘤轉(zhuǎn)移的整體過程缺乏有效的治療策略。例如，原發(fā)性腫瘤通?？梢酝ㄟ^手術(shù)和放射治療進行治愈治療，而轉(zhuǎn)移性癌癥是一種影響多個器官的全身性疾病，要么通過直接定植器官并損害其功能，要么通過改變分泌體改變其代謝，最終導(dǎo)致死亡。即使是對系統(tǒng)治療的反應(yīng)，在同一患者的原發(fā)性疾病和轉(zhuǎn)移性疾病的治療效果，也可能截然不同。由于轉(zhuǎn)移性腫瘤對現(xiàn)有療法的獲得性耐藥性，臨床上明顯的轉(zhuǎn)移在很大程度上仍然無法治愈，只有少數(shù)例外。

圖5. 轉(zhuǎn)移性疾病的當(dāng)前和新興治療策略

（A） 轉(zhuǎn)移性疾病的治療有三種情況：當(dāng)轉(zhuǎn)移性疾病在（新）輔助治療環(huán)境中被懷疑為微轉(zhuǎn)移性疾病，無法通過標(biāo)準(zhǔn)成像和篩查技術(shù)進行檢測。盡管多器官大轉(zhuǎn)移在很大程度上是不可治愈的，但選擇性局部治療寡轉(zhuǎn)移疾病患可以一定程度延長壽命，有時還可以治療幾種癌癥。多器官轉(zhuǎn)移性疾病通常采用全身治療，包括化療、靶向治療（如小分子抑制劑、抗體或抗體-藥物偶聯(lián)物）和免疫療法。

（B） 強調(diào)了以癌癥細(xì)胞或其TME為靶點的治療模式的機會，以最大限度地消除轉(zhuǎn)移細(xì)胞。在微轉(zhuǎn)移中，MIC與免疫監(jiān)測處于動態(tài)平衡狀態(tài)。增殖細(xì)胞經(jīng)常被組織駐留或循環(huán)免疫細(xì)胞清除，而休眠細(xì)胞則逃避免疫破壞。在寡轉(zhuǎn)移中，小腫瘤被TME駐留細(xì)胞和募集的免疫細(xì)胞浸潤。在多器官轉(zhuǎn)移中，TME變得越來越具有免疫抑制性。

總之，轉(zhuǎn)移依賴于多種步驟和階段，這些步驟和階段能夠動態(tài)適應(yīng)不斷變化的條件、細(xì)胞應(yīng)激、組織生態(tài)位外的生存、擴散、免疫逃避以及TME共同選擇和最終器官定植。隨著單細(xì)胞圖譜、譜系追蹤以及復(fù)雜的臨床前和離體模型等新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是定義轉(zhuǎn)移依賴性，這些依賴性可以安全地針對異質(zhì)性患者或生物標(biāo)志物定義的患者隊列?？傊?，轉(zhuǎn)移研究和臨床藥物開發(fā)領(lǐng)域的重大進展有可能改善轉(zhuǎn)移性癌癥患者的臨床結(jié)局。

參考文獻

Gerstberger S, Jiang Q, Ganesh K. Metastasis. Cell. 2023 Apr 13;186(8):1564-1579. doi: 10.1016/j.cell.2023.03.003. PMID: 37059065.