藥效學(xué)評(píng)價(jià)中應(yīng)關(guān)注受試物、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)方法、對(duì)照藥選擇，觀察指標(biāo)應(yīng)與臨床相關(guān)性好，有效性指標(biāo)判斷明確、準(zhǔn)確。

1、受試物

通常受試物應(yīng)與擬進(jìn)行臨床研究所用的藥物一致或者能代表臨床研究樣品。但新藥的藥學(xué)研究是不斷完善的過(guò)程，為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，開(kāi)發(fā)過(guò)程中可能需要對(duì)工藝、處方等不斷改善。

若非臨床研究樣品與臨床樣品有大的差異，建議進(jìn)行必要的橋接研究，以判斷藥學(xué)改變對(duì)受試物安全有效性的影響。

如某藥物用原料進(jìn)行了非臨床安全有效性研究，因生物利用度低，開(kāi)發(fā)過(guò)程中對(duì)原料進(jìn)行微粉化處理，對(duì)此，開(kāi)展了微粉化與非微粉化樣品的藥代、毒理的對(duì)比橋接研究，比較二者在體內(nèi)的暴露量的變化，為臨床I 期劑量的選擇提供支持。

2、動(dòng)物模型

在疾病相關(guān)動(dòng)物模型中開(kāi)展的藥效學(xué)試驗(yàn)是支持臨床擬用適應(yīng)癥和給藥方案的重要依據(jù)。動(dòng)物模型選擇主要考慮與臨床的相關(guān)性，應(yīng)能反應(yīng)臨床疾病病理和生理過(guò)程，包括對(duì)受試物敏感程度、發(fā)病機(jī)制、損傷程度等與臨床的相似性。

藥效學(xué)研究一般選用經(jīng)典、公認(rèn)的動(dòng)物模型。

由于種屬差異、病理生理機(jī)制及進(jìn)程不同，單一動(dòng)物模型用于預(yù)測(cè)人體有效性往往具有局限性，用多種模型進(jìn)行藥效學(xué)研究可從多個(gè)方面提示有效性，提高藥物研發(fā)成功率。比如胰高血糖素樣肽-1( GLP-1) 受體激動(dòng)劑類(lèi)降糖藥艾塞那肽，體內(nèi)試驗(yàn)采用了非糖尿病動(dòng)物( 小鼠、大鼠、兔) 和糖尿病動(dòng)物( db /db 小鼠、ob /ob 小鼠、糖尿病ZDF大鼠和肥胖葡萄糖不耐受fa /fa 大鼠、糖尿病獼猴) 開(kāi)展有效性評(píng)價(jià)。

由于種屬差異，臨床中有些疾病或癥狀不能在動(dòng)物模型上復(fù)制或相關(guān)性不高，比如專嗜人細(xì)胞的傳染病病原［如人類(lèi)免疫缺陷病毒( HIV) 、丙型肝炎病毒( HCV) 等］疾病、癌癥、自身免疫性疾病等，可考慮采用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或人源化動(dòng)物模型。

某些生物制品，其生物活性通常具有種屬和/或組織特異性，藥理學(xué)研究應(yīng)選用相關(guān)動(dòng)物種屬或建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，或采用替代分子或同源蛋白進(jìn)行相關(guān)有效性評(píng)價(jià)。

地舒單抗( Denosumab，商品名: Prolia) 系重組人源化靶向核因子－ κB 受體活化因子配體( RANKL) 抗體，用于骨質(zhì)疏松癥的治療，Denosumab 在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中無(wú)藥理活性，體內(nèi)試驗(yàn)采用了人RANKL 基因敲入小鼠模型、過(guò)表達(dá)骨保護(hù)素(OPG) 大鼠轉(zhuǎn)基因模型及OPG 與抗體Fc 段構(gòu)建的替代融合蛋白( OPG－Fc) 評(píng)價(jià)藥物的活性。

納武利尤單抗( Nivolumab，商品名: OPDIVO/歐狄沃) 系重組人源化程序性死亡受體1( PD-1) 抗體，用于多種腫瘤治療，其不與小鼠PD-1 結(jié)合，為評(píng)價(jià)藥物對(duì)小鼠移植瘤生長(zhǎng)的抑制作用，構(gòu)建了替代嵌合抗小鼠PD-1 抗體4H2。

3、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

結(jié)合新藥作用靶點(diǎn)、適應(yīng)癥特點(diǎn)選擇試驗(yàn)方法。試驗(yàn)方法一般為國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的方法，新方法、新模型應(yīng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證。

參照隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、“3R”原則進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以排除非處理因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾，獲得可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為毒理學(xué)研究及臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提供參考。

藥效學(xué)研究一般給藥途徑與臨床擬給藥方式一致，根據(jù)藥物及疾病的特點(diǎn)設(shè)計(jì)給藥時(shí)間，為臨床方案的設(shè)計(jì)提供參考。如某降低尿酸藥物臨床擬用于治療高尿酸癥，非臨床藥效學(xué)研究中于造模同時(shí)給藥，所得結(jié)果對(duì)支持臨床治療給藥的有效性提示有限。

劑量設(shè)計(jì)應(yīng)能反應(yīng)藥物的量效關(guān)系。體外試驗(yàn)應(yīng)能反應(yīng)藥物的濃度效應(yīng)關(guān)系［如半數(shù)抑制濃度( IC50) 、半數(shù)有效劑量( ED50) 等］和有效劑量范圍［如最低抑菌溶度( MIC) 等］。體內(nèi)試驗(yàn)應(yīng)研究藥物的有效劑量范圍和量效/時(shí)效關(guān)系，最低起效劑量對(duì)于計(jì)算臨床起始劑量及預(yù)測(cè)藥物的安全范圍有重要價(jià)值。

新藥的研究一般應(yīng)設(shè)立對(duì)照組，根據(jù)試驗(yàn)方案的具體要求設(shè)立陰性對(duì)照( 空白對(duì)照) 、溶劑對(duì)照、模型對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照。對(duì)照組可驗(yàn)證試驗(yàn)系統(tǒng)的可靠性，排除非藥物因素的干擾。如采用轉(zhuǎn)染hERG的HEK293 或CHO 細(xì)胞評(píng)價(jià)藥物對(duì)hERG 鉀電流的抑制作用，需設(shè)陽(yáng)性藥對(duì)照，排除因基因突變出現(xiàn)的假陰性結(jié)果。

觀察指標(biāo)應(yīng)與臨床有較好的相關(guān)性，反應(yīng)藥物作用特點(diǎn)。如作用于免疫系統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物，體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)需檢測(cè)與藥效相關(guān)的因子、免疫指標(biāo)、關(guān)節(jié)的變化、病理等指標(biāo)。

4、試驗(yàn)數(shù)據(jù)

應(yīng)提供詳細(xì)、具體的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)試驗(yàn)獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)和分析，對(duì)未納入分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明，對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的數(shù)據(jù)，結(jié)合藥物的量效關(guān)系、歷史背景數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)數(shù)據(jù)等，評(píng)價(jià)其生物學(xué)意義及與臨床的相關(guān)性。

對(duì)資料進(jìn)行規(guī)范化整理，以更好的呈現(xiàn)數(shù)據(jù)，便于審評(píng)與研發(fā)人員之間的信息交流。目前國(guó)內(nèi)外均非常重視申報(bào)資料的規(guī)范化，人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議( ICH) 頒布ICH M4 系列文件用于規(guī)范人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)資料( CTD) 的申報(bào)格式，中國(guó)要求自2018 年2 月1 日起化藥、生物制品新藥注冊(cè)申請(qǐng)( NDA) 適用ICH M4。

5、不同類(lèi)別新藥的考慮

不同類(lèi)別新藥藥效學(xué)研究不同。對(duì)于創(chuàng)新藥，非臨床藥效學(xué)研究應(yīng)盡量選擇多個(gè)與臨床疾病相關(guān)的體內(nèi)外模型，闡明藥物的作用特點(diǎn)及對(duì)臨床擬用適應(yīng)癥的有效性，并進(jìn)行相應(yīng)的概念驗(yàn)證。

托法替布( Tofacitinib;商品名Xeljanz/尚杰) 系Janus 激酶(JAK) 抑制劑，2012 年在美國(guó)上市用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) ，體外試驗(yàn)研究顯示托法替布是JAK1 /2 /3 選擇性抑制劑，可降低對(duì)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)( IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-15 和IL-21) 的應(yīng)答，從而減少其他細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的合成和分泌。

體內(nèi)研究結(jié)果顯示:?托法替布可降低膠原誘導(dǎo)小鼠RA 模型和佐劑誘導(dǎo)大鼠RA 模型爪關(guān)節(jié)炎評(píng)分( 腫脹、水腫和爪體積) ，次要藥效學(xué)研究評(píng)價(jià)了托法替布對(duì)一系列受體、離子通道和酶的作用，其中對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1 的作用可能與非臨床毒理學(xué)研究中出現(xiàn)的出血等發(fā)現(xiàn)相關(guān)。

在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑等進(jìn)行優(yōu)化，如改善穩(wěn)定性，增加藥效、降低副作用、延長(zhǎng)作用時(shí)間減少用藥次數(shù)等的改良型新藥，是藥物研究的一個(gè)方向。

該類(lèi)藥物有一定的研究基礎(chǔ)，作用機(jī)制明確，開(kāi)發(fā)中主要關(guān)注是否具有“明顯臨床優(yōu)勢(shì)和/或臨床特點(diǎn)”，一般根據(jù)改良目的開(kāi)展與被改的藥物對(duì)比的非臨床研究，支持其進(jìn)行臨床研究。如質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑消旋體拆分為右旋蘭索拉唑，體內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示右旋體抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)于消旋體，藥效學(xué)研究支持開(kāi)發(fā)右旋蘭索拉唑藥效強(qiáng)于消旋蘭索拉唑的目的。

6、機(jī)制研究

藥物的治療作用源自對(duì)作用機(jī)制的理解，了解同類(lèi)藥物的藥理學(xué)特征有助于指導(dǎo)候選藥物的開(kāi)發(fā)。Omadacycline( 商品名Nuzyra) 系一種氨甲基環(huán)素類(lèi)廣譜抗生素，體外機(jī)制研究結(jié)果提示Omadacycline通過(guò)與細(xì)菌核糖體的30S 亞基結(jié)合終止蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮抑菌活性; 對(duì)存在核糖體保護(hù)蛋白和/或外排泵突變產(chǎn)生四環(huán)素耐藥的菌株仍具有活性，提示Omadacycline規(guī)避了常見(jiàn)的四環(huán)素耐藥機(jī)制，為臨床解決四環(huán)素耐藥問(wèn)題提供了新的用藥選擇，臨床開(kāi)發(fā)口服或靜脈注射用于成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎( CABP ) 和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI) 。

非臨床評(píng)價(jià)階段應(yīng)初步闡明藥物發(fā)揮藥效作用的本質(zhì)。由于機(jī)體和藥物作用的復(fù)雜性及新藥研究的不確定性，藥物作用機(jī)制的研究貫穿于藥物研發(fā)的整個(gè)研究階段。隨著對(duì)藥物作用特點(diǎn)的不斷了解，進(jìn)行藥物新適應(yīng)癥及復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)，成為新藥研究的一個(gè)方向。

該類(lèi)藥物開(kāi)展臨床試驗(yàn)前，需提供支持復(fù)方制劑或新適應(yīng)癥的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或文獻(xiàn)依據(jù)。替米沙坦是特異性非肽類(lèi)血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，氫氯噻嗪為噻嗪類(lèi)利尿劑，兩個(gè)藥物通過(guò)不同的作用機(jī)制發(fā)揮降壓作用，自發(fā)高血壓大鼠研究顯示兩種降壓藥物聯(lián)合給藥后可起到相加的降壓作用，為復(fù)方制劑替

米沙坦氫氯噻氫片(商品名Micardis HCT) 的開(kāi)發(fā)提供了有效性支持。

7、藥效學(xué)研究中的不足

7.1、研究不充分

非臨床藥效學(xué)研究包括機(jī)制闡明不清、體內(nèi)研究數(shù)據(jù)不能充分提示其有效性。

如某二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶( DGAT1) 抑制劑擬通過(guò)抑制甘油三酯( TG) 合成和吸收，調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝，增加胰島素敏感性用于肥胖型2 型糖尿病，藥效學(xué)研究采用正常ICR 小鼠、KK－Ay 小鼠、高脂飲食誘導(dǎo)肥胖DIO 小鼠及ob /ob 小鼠評(píng)價(jià)了藥物的降糖降脂作用，結(jié)果在動(dòng)物模型中血清TG 未見(jiàn)降低，大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中可見(jiàn)TG升高，與預(yù)期作用機(jī)制不能相互佐證; 且糖尿病動(dòng)物模型研究中未見(jiàn)一致的降糖作用，故藥效學(xué)數(shù)據(jù)不能提示該藥具有降糖的作用。

此外，還有采用動(dòng)物模型單一、指標(biāo)設(shè)置少，如降糖藥僅采用1 種糖尿病動(dòng)

物模型，抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物未評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)病理或?qū)ρ装Y因子的影響等。

7.2、受試物不能代表臨床樣品

藥效學(xué)研究中采用的受試物不能代表臨床擬用樣品。

如某一細(xì)胞產(chǎn)品新藥臨床試驗(yàn)(IND) 申請(qǐng)，提供為多年前科研性藥效研究，期間所采用的細(xì)胞提取、培養(yǎng)、擴(kuò)增工藝均發(fā)生變化，未進(jìn)行變更前后樣品可比性分析，故提供的數(shù)據(jù)不能提示臨床擬用樣品的有效性。

7.3、試驗(yàn)資料整理不規(guī)范完整

提供的試驗(yàn)數(shù)據(jù)簡(jiǎn)單，受試物信息不明確，不提供具體試驗(yàn)方案、試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)等，基于提供的信息不能評(píng)價(jià)其有效性。

如某一新藥IND 申請(qǐng)，申報(bào)資料中非臨床研究?jī)H羅列了發(fā)表的科研性文章，不清楚文獻(xiàn)中的受試物與臨床擬用受試物的相關(guān)性，無(wú)具體的試驗(yàn)方案及試驗(yàn)結(jié)果，所提供的資料不能評(píng)價(jià)藥物的有效性。