大腦老化是老年癡呆等許多神經退行性疾病的重要風險因素。大腦中能量供應不足與腦部功能退化相關。但仍有許多未解之謎，是什么導致腦部供能不足？

此外，腦老化的過程究竟是不是呈線性，是從早年到晚年一點點逐漸衰老，還是在某階段突然斷崖式衰老？

首都醫(yī)科大學最近發(fā)表于Nature子刊的一篇論文，發(fā)現(xiàn)了促使大腦衰老的內源性介質，確定了大腦在某個年齡節(jié)點會發(fā)生斷崖式衰老，通過干預大腦中一種蛋白質的表達水平，可以延緩大腦衰老，甚至延長壽命。

線粒體被形象地喻為“細胞發(fā)電廠”，它是細胞進行有氧呼吸的主要場所，能產生ATP，為生命活動供能。人類中年之后每日總能量消耗率顯著下降，這與線粒體功能障礙有著分不開的關系。

首都醫(yī)科大學的研究人員在果蠅大腦老化實驗中也得出同樣的結論：總壽命為82天的果蠅，在日齡30、65和74天時，由線粒體呼吸作用產生的CO2水平有較大幅度下降；大腦中ATP的含量在日齡35天（壽命后1/3）時也開始明顯下降。

這些結果都指向一點，在大腦衰老過程中，線粒體這個“發(fā)電廠”出現(xiàn)了問題，動力逐漸減少，呼吸作用減弱。

圖注：果蠅大腦內細胞線粒體呼吸作用產生CO2和ATP的水平變化

與此同時，由于鈣在調節(jié)線粒體形態(tài)和代謝中扮演著至關重要的角色，且老化的神經元中會出現(xiàn)鈣過載現(xiàn)象（鈣離子濃度過高），本項實驗進一步測量了腦老化進程中線粒體內的鈣離子水平。

結果表明，衰老果蠅壽命剩下最后1/10時（日齡70天），果蠅線粒體內鈣離子濃度顯著升高。

圖注：果蠅線粒體內鈣離子濃度隨年齡變化（Rhod2-AM的強度表示鈣離子相對水平）

大腦衰老與線粒體數(shù)量減少、代謝功能障礙相關，而線粒體出問題又和鈣過載有關。是什么物質在讓鈣離子在神經元聚集，悄悄地削弱線粒體的動力？

之前的研究表明，果蠅大腦神經元中的鈣過載是通過Vimar/Miro和Drp1通路介導的線粒體碎裂和細胞死亡。如果Vimar蛋白功能喪失，能避免線粒體碎裂，但并不能減輕減少鈣過載程度。

這啟發(fā)了研究人員，他們決定進一步探究Vimar蛋白在大腦衰老過程中的變化。

為全面對照，實驗共測試了六種線粒體融合裂變相關蛋白，研究它們在果蠅衰老過程中的表達水平變化情況。結果顯示，Vimar、Miro和DRP1蛋白在果蠅中年后（30天）表達水平顯著提升，其他三種線粒體相關蛋白質水平變化幅度不大。

這說明衰老晚期的線粒體碎裂可能受Vimar、Miro和DRP1三種蛋白調控。接下來的實驗主要探究了其中最關鍵的Vimar蛋白對大腦功能的影響。

圖注：果蠅衰老過程中，線粒體相關蛋白表達水平變化

Vimar蛋白是細胞核內的“建筑工人”，它可以像搭建房屋一樣，通過結合DNA來構建染色體的三維結構，從而幫助維持染色體的穩(wěn)定性和結構。

研究人員發(fā)現(xiàn)中年后Vimar蛋白的過度表達會導致果蠅大腦過早衰老，他們還通過藥物RU486誘導驅動中年（30天約為壽命后1/3）果蠅體內Vimar過表達，發(fā)現(xiàn)它們攀爬能力下降，這是果蠅大腦老化的一個標志。

原來介導鈣過載的Vimar才是大腦“動力不足”真正的背后推手。

圖注：藥物誘導中年果蠅Vimar過度表達后，其攀爬能力下降

雖然Vimar與鈣過載相關，但是Vimar的過度表達和鈣過載不會產生累加效應，表明它們是通過相同途徑介導果蠅衰老的。

既然Vimar的過度表達會促進衰老，研究人員假設通過下調Vimar的水平，可以減輕與衰老相關的大腦功能衰退，延長壽命。

首先在果蠅身上驗證了這一假設，通過RNAi基因靜默技術，研究人員抑制了果蠅Vimar的表達。

在日齡55天（總壽命62天）下調Vimar表達水平的果蠅，大腦中ATP水平明顯上升，且存活率上升。

圖注：抑制果蠅Vimar表達

因為小鼠大腦老化和人類非常相似，所以研究者們繼續(xù)通過調控Vimar在小鼠中的同源物RAP1GDS1在小鼠身上展開實驗。

在小鼠27個月（壽命后1/10）時，RAP1GDS1的表達水平比年輕小鼠高約2.5倍。實驗中，RAP1GDS1過表達的轉基因小鼠在筑巢測試中表現(xiàn)出行為缺陷，這種筑巢缺陷與腦損傷相關，是一種早期大腦功能障礙。

圖注：不同年齡段小鼠RAP1GDS1表達情況

而敲低RAP1GDS1表達后的衰老小鼠，在多項行為測試中表現(xiàn)良好，比如更愿意在中心區(qū)域停留，而不是自閉地躲在四周角落里，表明小鼠大腦功能有所改善。

圖注：RAP1GDS1過表達小鼠和RAP1GDS1敲低小鼠在露天場地的活動路線及中心停留時間

腦部的年輕化也會進而影響小鼠壽命，敲低RAP1GDS1的表達水平還有延壽效果。RAP1GDS1過表達的小鼠存活率從8-9個月開始急速下降，而下調RAP1GDS1的小鼠，全部存活。在超100日齡時，對照組未敲低小鼠死亡率已達33%，而敲低組小鼠仍然存活。

圖注：左：RAP1GDS1過表達小鼠存活率驟降；右：敲低RAP1GDS1的衰老小鼠壽命延長

這些結果表明，RAP1GDS1的下調可能延緩小鼠大腦老化，促進小鼠健康壽命的延長。由此我們或許可以推斷，在人類中下調Vimar蛋白的表達，也能延緩人類大腦老化，延長健康壽命。

原來大腦也存在“斷崖式”的衰老階段，中年（壽命的后1/3）和后1/10是兩個重要的大腦衰老轉變節(jié)點，若以80歲為預期平均壽命計算，也就是54歲開始出現(xiàn)大腦衰老，72歲大腦加速衰老。

而延緩腦部衰老的關鍵就在于調控Vimar的表達水平，如何控制降低它的表達水平，能夠提前干預這些重要節(jié)點，延緩腦部衰老，是未來研究的一個方向。

—— TIMEPIE ——

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