——快 訊——

2023年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI 2023）上，三項以復旦大學附屬中山醫(yī)院任正剛教授為第一作者的肝癌治療領域的研究被大會接受，并在“Poster Session”環(huán)節(jié)展示交流，其中一項研究評估了PD-1/LAG-3雙特異性抗體Tebotelimab（MGD013）對于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細胞癌患者的安全性和療效（Abstract 578）

【Abstract 578】Tebotelimab（一種PD-1/LAG-3雙特異性抗體）用于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細胞癌患者：一項開放標簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴大研究

Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study.

第一作者及研究PI：任正剛，復旦大學附屬中山醫(yī)院

研究背景

靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑已成為晚期肝細胞癌（aHCC）的既定治療方法，但在治療患者中的客觀緩解率（ORRs）較低。LAG-3和PD-1通路的雙重抑制在激活T細胞和改善免疫反應方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。Tebotelimab（特泊利單抗），也被稱為MGD013，是一種雙特異性四價DART分子，可與PD-1和LAG-3結合。本研究是一項開放標簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴展研究，旨在評估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。

研究方法

本研究納入之前接受過≥1次全身治療、有或沒有免疫檢查點抑制劑（CPI）暴露的符合條件的aHCC患者。劑量遞增階段對Tebotelimab 120、240、400和600 mg進行評估。Tebotelimab在每個28天周期的第1天和第15天靜脈注射，每兩周一次（Q2W）。劑量擴展階段有兩個隊列，一個隊列為接受過免疫檢查點抑制劑治療（CPI經治組），一個隊列為免疫檢查點抑制劑初治隊列（CPI初治組），兩個隊列均接受推薦的Ⅱ期劑量（RP2D）治療。主要終點是劑量遞增階段的安全性，以及擴展階段根據(jù)RECIST v1.1評估的ORR和安全性。研究設計見圖1。

圖1. 研究設計

（引自大會發(fā)表的壁報）

研究結果

至2022年4月27日數(shù)據(jù)截止時，有13例患者在劑量遞增階段接受了tebotelimab治療。未觀察到劑量限制毒性，確定的RP2D為600 mg Q2W。

在劑量擴展階段，納入69例患者（CPI經治隊列33例，CPI初治隊列36例），中位年齡57.0歲，男性占87.0%，ECOG為1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，HBV病原學者占84.1%）。所有患者接受了≥1劑tebotelimab，CPI經治隊列和CPI初治隊列的中位隨訪時間分別為9.2個月（1.6~16.6）和5.4個月（1.0～16.3）。治療持續(xù)時間和相對劑量強度（每個周期的實際劑量與計劃劑量之比）在CPI經治隊列分別為2.4個月（范圍：0.5～13.1）和100.0%（范圍：37.5～103.7），在CPI初治隊列分別為2.6個月（范圍：0.5～15.5）和99.7%（范圍：59.7～116.7）。

?——AK129 康方生物?——

2022年8月22日，據(jù)CDE公示，康方生物提交AK129注射液的臨床試驗申請。

AK129是康方生物自主研發(fā)的靶向PD-1和LAG-3的雙特異性抗體。目前，康方已經推動PD-1/CTLA-4雙抗上市銷售、PD-1/VEGF雙抗進入大III期，雙抗的靶點選擇，目前看，是基于已成藥靶點，作用機制又在雙免/免疫聯(lián)合靶向的方案中得到驗證。能夠有效提升成藥的可能性。

本號重點關注PD-1/LAG3靶點的選擇，在過往的臨床試驗中，LAG3單抗單藥應用的臨床結果較差，與PD-1單抗聯(lián)用，在多項研究中取得不俗表現(xiàn)。而隨著雙抗技術的迭代升級，PD-1/LAG3雙抗會否能帶來新的突破，在安全性有保證的基礎上，不排除進一步聯(lián)用其他藥物擴展腫瘤適應癥的可能。本文接下來，回溯LAG3靶點的研發(fā)進展。

——單打不行，聯(lián)用王者的LAG3——

鑒于抗PD-1單抗的巨大成功和當前面臨的研發(fā)內卷和競爭白熱化的態(tài)勢，尋找下一個堪比PD-1的可成藥靶點，一直是各家企業(yè)的研發(fā)重點。只是失敗者眾多，成功者鮮有。畢竟，如何將II期小樣本的ORR獲益轉變?yōu)镮II期大樣本的PFS和OS獲益，將嚴格考驗產品的能打性，也是當下回歸創(chuàng)新藥治療臨床患者獲益的大勢所趨。所以，我們也看到從各種新靶點敗退下來的一眾資本和企業(yè)開始聚焦PD-(L)1靶點的小分子抑制劑，抗PD-1和CTLA-4單抗的生物類似藥，以期冀能夠保留未來聯(lián)合用藥的backbone。而有關堪比PD-1靶點的研發(fā)上，CD47和LAG3，都是研發(fā)的重中之重，但尚未有產品獲批上市，本次我們回顧下LAG3的研發(fā)歷程。

早在年初的GSK終止LAG-3單抗II期研究，一文匯總LAG3抑制劑格局一文中有對該靶點進行過整理，當時是悲觀的情緒，而2021年3月25日，BMS宣布其Relatlimab(LAG-3抗體)與Opdivo(PD-1抗體)聯(lián)合用藥治療黑色素瘤Ⅲ期臨床達到PFS主要終點，其次要終點OS還正在觀察中。具體的試驗方案，其實沒有興趣和動力去仔細查詢，畢竟在PD-1和CTLA-4兩個靶點都已經驗證成功了的黑色素瘤上，Relatlimab加用Opdivo與Opdivo單藥組取得陽性結果，總是覺得有些勝之不武。而且黑色素瘤適應癥不足以支撐起LAG-3抗體的未來市場前景。但如若聯(lián)用其他靶點的單抗，在其他實體瘤領域如若取得III期陽性結果，則將是爆炸性的新聞。讓我們在回溯下舊文。

——LAG3?介紹——

LAG3 信息

英文名稱：Lymphocyte activation gene 3 protein上市藥物數(shù)量：0中文名稱：淋巴細胞活化基因3蛋白臨床藥物數(shù)量：18靶點別稱：LAG-3，CD223，F(xiàn)DC，LAG3，Protein FDC最高研發(fā)階段：臨床3期

LAG3?分子背景

LAG-3：繼CTLA-4、PD-1/L1,第三個應用于臨床的免疫檢查點抑制劑

LAG-3是一種抑制性調節(jié)分子，在T細胞活化，增殖和體內穩(wěn)態(tài)的調節(jié)中發(fā)揮重要作用，在T細胞耗竭的免疫微環(huán)境中，經?？梢园l(fā)現(xiàn)LAG-3與PD-1共表達。

LAG3基因與人CD4基因具有20％的同一性，并以高親和力結合MHCII類分子。LAG3不是由靜息T細胞表達，而是在T細胞活化后數(shù)天上調。LAG3的已知特征和功能使其成為免疫調節(jié)的有吸引力的靶標，包括其在T細胞功能的負調節(jié)中的公認作用。例如，體外阻斷LAG3增加T細胞增殖和細胞因子產生，并且LAG3缺陷小鼠在超抗原葡萄球菌腸毒素B，肽或仙臺病毒感染引起的T細胞應答下調中存在缺陷。

與效應或記憶T細胞相比，LAG3在耗盡的T細胞上被上調。雖然LCMV克隆的慢性感染的建立在LAG3缺陷小鼠中沒有改變，但PD1和LAG3的雙重阻斷逆轉T細胞耗竭并且在LCMV克隆和惡性瘧原蟲感染中以協(xié)同方式改善病原體控制。在癌癥的背景下，LAG3在TILs上調，并且LAG3的阻斷可以增強抗腫瘤T細胞應答。此外，PD1途徑和LAG3的雙重阻斷已經在小鼠和人類中顯示出比單獨阻斷任一分子更有效的抗腫瘤免疫力。

LAG3 在腫瘤上的分布

臨床數(shù)據(jù)顯示，在多種癌癥類型中，如黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌等，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)表達LAG-3，這與癌細胞侵略性的臨床特征相關聯(lián)。

LAG-3和免疫檢查點的相互作用（PD-1、PD-L1和CTLA-4）

在T細胞中，TCR結合MHC并刺激活化T細胞，但是LAG-3可以和免疫檢查點共同抑制作用于TCR的信號。越來越多研究表明，LAG-3和經典的免疫檢查點PD-1共表達于CD4+，CD8+T細胞，特別是腫瘤浸潤T細胞。在小鼠模型中，同時阻斷LAG-3和PD-1可以消除多數(shù)腫瘤。且LAG-3和PD-1雙敲除的小鼠模型可以延遲腫瘤的生長并顯著的延長小鼠的生存期。在小鼠卵巢癌模型中，LAG-3和PD-1可以損害CD8+T細發(fā)揮作用。臨床研究中發(fā)現(xiàn)LAG-3和PD-1共表達的腫瘤中的T細胞處于耗竭狀態(tài)。在NY-ESO-1的卵巢癌樣本中，LAG-3和PD-1共同作用導致CD8+T細胞無法激活，進而抑制細胞因子釋放使腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)督。同樣，在NSCLC樣本中發(fā)現(xiàn)，LAG-3和PD-1/PD-L1的表達正相關，且LAG-3和PD-L1低表達的病人會有較好的預后。LAG-3和CTLA-4兩者對免疫系統(tǒng)的抑制作用相似，都是通過劫持細胞抑制細胞增值，刺激免疫抑制細胞Treg的激活并作用于DC細胞。在前房相關免疫偏離（ACAID）模型中，LAG-3和CTLA-4在CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞中表達顯著上調并導致ACAID的形成。在急性移植物抗宿主病(GVHD)病中，同時阻斷CTLA-4和LAG-3可以抑制T細胞活性，防止急性GVHD并降低GVHD相關的死亡率。

——LAG3?臨床項目——

目前，布局該靶點的企業(yè)非常多，臨床推進速度也很快，施貴寶，賽諾菲，諾華，羅氏等藥業(yè)巨頭也都押注該靶點。國內的信達，恒瑞，也有項目已經上馬。

隨著PD-1降價幅度的增大，未享受到PD-1紅利的幾家巨頭，估計會更加速其他靶點的開發(fā)進度。

——總結——

越來越多的研究表明LAG-3和PD-1共表達于腫瘤的浸潤的T細胞，從而抑制相關T細胞的活化，因此臨床中多數(shù)與LAG-3相關的項目都與PD-1或者PD-L1聯(lián)用；而在雙特異抗體項目中，幾乎所有抗體的設計都是LAG-3和PD-1/PD-L1/CTLA-4的雙特異抗體，國內布局PD-1/LAG-3雙抗的企業(yè)有：康方生物（AK-129）、岸邁生物（EMB-02）、再鼎醫(yī)藥（MacroGenics合作的MGD013）。