——適應(yīng)性免疫耐受(AIR)——

人體的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別、應(yīng)答和清除腫瘤細(xì)胞。但在腫瘤的進(jìn)展階段，會(huì)衍生出非常多的細(xì)胞和分子機(jī)制，特別是在腫瘤發(fā)生部位，針對(duì)免疫微環(huán)境產(chǎn)生的適應(yīng)性變化，最終導(dǎo)致可以應(yīng)對(duì)免疫系統(tǒng)的攻擊。這些機(jī)制，可以統(tǒng)稱為“適應(yīng)性免疫耐受(Adaptive Immune Resistance，AIR)”。AIR是腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷長期適應(yīng)并能夠多樣化應(yīng)對(duì)的結(jié)果，導(dǎo)致不同甚至相同病理類型的人類腫瘤具有顯著的異質(zhì)性，為腫瘤的治療帶來極大的困難。

第一個(gè)被明確定義并經(jīng)驗(yàn)證的AIR是PD-L1，即PD-1的同源配體。也是基于PD-1/PD-L1的免疫阻斷假說，形成了PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，并改寫了腫瘤治療的格局。平均而言，25%的實(shí)體瘤患者和40-60%的某些淋巴瘤患者對(duì)當(dāng)前的抗PD治療有反應(yīng)。然而，客觀應(yīng)答率（ORR）在不同類型的癌癥中差異很大。例如，在Merkel細(xì)胞癌和晚期黑色素瘤中，帕博利珠單抗的ORR分別為56%和45%，但在晚期NSCLC中約為20%，在胃食管交界癌中僅為16%。對(duì)黑色素瘤、腎細(xì)胞癌（RCC）和肺癌的長期生存研究表明，5年生存率與較好的ORR直接相關(guān)，因此，在進(jìn)行治療前準(zhǔn)確識(shí)別患者是否能夠從免疫治療中獲益是十分重要的。

但單獨(dú)檢測腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織樣本中免疫細(xì)胞上的PD-L1的表達(dá)，在既往的研究中表明，過高估計(jì)了能夠從抗PD治療中獲益的患者數(shù)量。該檢測方法已被FDA批準(zhǔn)為抗PD治療試驗(yàn)的進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)，如使用抗PD-L1抗體SP142（VENTANA試驗(yàn)）或22C3（DAKO試驗(yàn)）的免疫組織化學(xué)試驗(yàn)。

基于AIR機(jī)制，理論上，抗PD治療應(yīng)該僅對(duì)TME中表達(dá)PD-L1且腫瘤被PD1+T細(xì)胞（尤其是CD8+T細(xì)胞）浸潤的患者有效。這一基于機(jī)制的預(yù)測，盡管尚未廣泛測試，但正在獲得臨床研究的支持。

抗PD治療的耐藥性取決于腫瘤免疫微環(huán)境的類型

根據(jù)PD-L1的表達(dá)和腫瘤活檢樣本中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的存在，已經(jīng)確定了四種不同的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）類型，對(duì)潛在的適應(yīng)性免疫抵抗（AIR）機(jī)制和免疫治療具有潛在指導(dǎo)意義。四種類型分別為：PD-L1?/TIL?（I型）；PD-L1+/TIL+（II型）；PD-L1?/TIL+（III型）；PD-L1+/TIL?（IV型）。理論上，I型、III型和IV型可以通過不同的策略轉(zhuǎn)化為II型腫瘤，與抗PD治療形成協(xié)同抗腫瘤作用。

不同類型癌癥中腫瘤免疫微環(huán)境類型概述

——抗PD聯(lián)合治療探索——

免疫聯(lián)合方案，也是當(dāng)前腫瘤免疫治療，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)的熱點(diǎn)，即聯(lián)合其他的治療策略進(jìn)行聯(lián)合治療探索腫瘤的治療效果。但既往的一些臨床聯(lián)合研究探索，缺乏機(jī)制的研究，導(dǎo)致很多聯(lián)合方案并沒展現(xiàn)出較好的應(yīng)用潛力，極大的浪費(fèi)了醫(yī)療資源。因此，確定腫瘤部位的AIR機(jī)制，探尋合理的聯(lián)合治療方案，能夠有效減少盲目的聯(lián)合試驗(yàn)探索。

具有代表性的抗PD聯(lián)合試驗(yàn)

聯(lián)合CTLA-4

• 以免疫獲益型的黑色素瘤為例，抗PD-1抗體（納武利尤單抗）聯(lián)合抗CTLA-4抗體(伊匹木單抗)在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的治療效果，相較于單藥治療，明顯提升。另外，對(duì)抗PD治療有耐藥性的患者，在換用抗CTLA-4治療以后，仍然有相當(dāng)一部分患者是有效果的。

聯(lián)合化療

• 免疫聯(lián)合化療也是目前臨床常見的組合方案。有研究表明，某些化療藥物可以通過消除Treg細(xì)胞來促進(jìn)T細(xì)胞免疫，以及增加腫瘤細(xì)胞死亡時(shí)抗原釋放，從而有效刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。效應(yīng)T細(xì)胞可以分化為記憶細(xì)胞，這對(duì)長期免疫保護(hù)至關(guān)重要。目前，尚不清楚化療是否會(huì)對(duì)長期記憶免疫細(xì)胞的產(chǎn)生產(chǎn)生不利影響，更好地了解化療如何影響免疫系統(tǒng)對(duì)未來的臨床試驗(yàn)至關(guān)重要

聯(lián)合靶向治療

• 靶向藥物治療也是臨床上應(yīng)用非常廣發(fā)的抗腫瘤治療手段，但由于復(fù)雜多樣的其他補(bǔ)償途徑的存在，靶向藥物的耐藥率往往很高。而抗PD治療可以產(chǎn)生長期效果，但往往需要數(shù)月的時(shí)間讓免疫細(xì)胞在TME中繁殖和協(xié)調(diào)它們的功能。因此，靶向治療既能抑制腫瘤生長，又不會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)造成不利影響，與抗PD治療能夠形成互補(bǔ)作用，在臨床中應(yīng)用的方案也很多。

——總 結(jié)——

除了上述提到的聯(lián)合方案以外，還有很多聯(lián)用方案在探索中?？筆D治療表明，對(duì)于腫瘤誘導(dǎo)的AIR機(jī)制，選擇性阻斷的治療方法對(duì)癌癥患者是有效的。然而，對(duì)于人類TME的深入研究分析，我們知道除了PD途徑，仍然有其它高度復(fù)雜和異質(zhì)性的AIR機(jī)制存在，我們現(xiàn)在看到的可能只是冰山一角。因此，進(jìn)一步確定TME中運(yùn)行的幾個(gè)主要的AIR機(jī)制，了解并針對(duì)這些新的機(jī)制，將有助于在不久的將來有效治療更大比例的人類癌癥患者。

參考文獻(xiàn)

Nat Rev Drug Discov.?2022 Jul;21(7):529-540.?doi: 10.1038/s41573-022-00493-5.?Epub 2022 Jun 14.