Science發(fā)布重要綜述：全新理解大腦免疫
從19世紀(jì)初開始，大腦被認(rèn)為是屏障后面的一個獨立器官，因此被認(rèn)為是“免疫特權(quán)”。這一假設(shè)得到了實驗的支持，實驗表明，注射到循環(huán)中的染料不會對大腦造成污染，同時腦組織移植物與外周組織移植物相比在大腦中存活時間更長。這些結(jié)論導(dǎo)致了一種不言自明的觀點，即大腦不能容忍任何免疫活動。早在1787年就有關(guān)于大腦淋巴引流的早期描述。但直到最近，大腦中淋巴管的缺失一直是支持大腦和免疫系統(tǒng)完全分離觀點的最常見理由之一。
當(dāng)代的研究已經(jīng)完全改變了對大腦免疫的看法，從將大腦想象為孤立的、外周免疫細(xì)胞無法接近的器官，轉(zhuǎn)變?yōu)榕c免疫系統(tǒng)進(jìn)行密切交流以用于維護(hù)、功能和修復(fù)的器官。循環(huán)免疫細(xì)胞位于大腦邊界、脈絡(luò)叢、腦膜和血管周圍空間的特殊位置，它們從這些位置以遠(yuǎn)程方式巡邏和感知大腦。這些特殊位置（niches），連同腦膜淋巴系統(tǒng)和顱骨微通道，除了血管系統(tǒng)外，還提供了大腦和免疫系統(tǒng)之間的多種相互作用途徑。
近日，以色列魏茨曼研究所Michal Schwartz教授團(tuán)隊在Science 發(fā)表重要綜述，描述了目前關(guān)于大腦免疫的觀點及其對大腦衰老、疾病和基于免疫的治療方法的影響。
對大腦免疫的新認(rèn)識
對大腦免疫理解的三個時期
20世紀(jì)上半葉的發(fā)現(xiàn)支持了大腦“免疫特權(quán)”的概念。根據(jù)這一觀點，免疫細(xì)胞的浸潤總是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和疾病狀態(tài)有關(guān)[Fig.1A]。20世紀(jì)末開始的早期發(fā)現(xiàn)將中樞神經(jīng)系統(tǒng)維持和修復(fù)的作用歸因于免疫反應(yīng)，隨后發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞影響神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知[Fig.1B]。近些年來，鑒定出大腦中存在不同的免疫生態(tài)位（niches），先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞可以從中調(diào)節(jié)大腦功能和修復(fù)[Fig.1C]。
Figure 1 引導(dǎo)對大腦免疫新理解的主要里程碑的時間表
小膠質(zhì)細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞在大腦發(fā)育和衰老過程中的作用
在大腦發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞參與控制神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的命運和髓鞘的形成。此外，它們通過吞噬細(xì)胞碎片，通過釋放包括神經(jīng)生長因子和活性氧在內(nèi)的可溶性因子，通過補體系統(tǒng)控制突觸修剪，以及通過與各種神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞類型（如星形膠質(zhì)細(xì)胞）進(jìn)行復(fù)雜的相互作用，影響神經(jīng)元的生存[Fig.2A]。
在人類和小鼠的衰老大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞積累脂滴，這是衰老小膠質(zhì)細(xì)胞和代謝受損的已知特征；失去運動能力；產(chǎn)生高水平的活性氧和促炎細(xì)胞因子；并顯示出強大的I型干擾素（IFN）轉(zhuǎn)錄特征，其與減弱神經(jīng)炎癥的能力受損有關(guān)。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞對蛋白質(zhì)聚集體和細(xì)胞碎片的清除在衰老和神經(jīng)退行性疾病過程中惡化，同時伴有認(rèn)知能力下降[Fig.2B]。
在大腦發(fā)育過程中，免疫細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和其他非神經(jīng)元細(xì)胞的活動來間接影響突觸和神經(jīng)元功能[Fig.2C,D]。
總的來說，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫細(xì)胞之間的緊密溝通對于大腦在發(fā)育和成年期間的正常功能至關(guān)重要。事實上，小鼠的免疫系統(tǒng)衰老已被證明足以驅(qū)動包括大腦在內(nèi)的實體組織的衰老。
Figure 2 小膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞類型相互作用并影響大腦功能的主要機制圖
小鼠大腦內(nèi)和附近免疫細(xì)胞的區(qū)室化
各種先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍的腦膜、含有腦脊液的腦室內(nèi)的脈絡(luò)叢和血管周圍空間。除此之外，顱骨BM通過顱骨內(nèi)的微小通道和頸淋巴結(jié)（CLN），提供免疫細(xì)胞快速進(jìn)入大腦的途徑。頸淋巴結(jié)是一個額外的隔室，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和系統(tǒng)免疫之間的免疫界面，通過腦膜淋巴系統(tǒng)從大腦收集淋巴液[Fig.3]。
腦膜（meninges）也可能起到免疫隔室的作用。該組織由幾層組成：內(nèi)軟膜、中間的蛛網(wǎng)膜[由最近發(fā)現(xiàn)的蛛膜下腔淋巴樣膜（SLYM）將其分為兩個功能分區(qū)]和外硬腦膜。在局部炎癥的背景下，不同的腦膜層具有不同的作用。總的來說，腦膜，特別是硬腦膜，被視為基礎(chǔ)的免疫生態(tài)位，在這里可以感知和呈遞抗原，各種免疫細(xì)胞在這里釋放影響大腦功能的細(xì)胞因子。
脈絡(luò)叢主要由緊密連接的上皮細(xì)胞組成，圍繞著高度血管化的基質(zhì)，基質(zhì)包含間充質(zhì)、神經(jīng)膠質(zhì)、神經(jīng)元和免疫細(xì)胞。其神經(jīng)免疫活性依賴于脈絡(luò)叢感知和適應(yīng)外周炎癥的能力及其宿主不同免疫細(xì)胞群的內(nèi)在能力。脈絡(luò)叢中分布著各種免疫細(xì)胞。特別是巨噬細(xì)胞在很大程度上表現(xiàn)出來，它們要么定位于頂面，作為Kolmer的叢表細(xì)胞，在那里它們不斷暴露于CSF，要么定位于基質(zhì)空間，作為脈絡(luò)叢CAMs，在那里他們與間充質(zhì)細(xì)胞更緊密地溝通，并可能對從基質(zhì)內(nèi)有孔血管自由擴散的血液衍生因子進(jìn)行采樣。
供應(yīng)大腦的小血管（小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈）穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)，并被稱為血管周圍間隙或Virchow-Robin間隙的充滿CSF的區(qū)室所包圍。盡管免疫細(xì)胞被阻止通過毛細(xì)血管離開血液，但白細(xì)胞的募集優(yōu)先發(fā)生在毛細(xì)血管后微靜脈，這使T細(xì)胞能夠到達(dá)血管周圍空間，在那里它們可以在固有的APC上識別其同源抗原，從而導(dǎo)致局部激活，并隨后穿過神經(jīng)膠質(zhì)界限遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)薄壁組織。
耐受誘導(dǎo)、淋巴細(xì)胞培養(yǎng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性免疫細(xì)胞歸巢至大腦邊界的機制提出
控制良好的涉及不同免疫生態(tài)位（niches）的大腦免疫監(jiān)測依賴于它們之間的合作。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的抗原很可能通過淋巴引流到達(dá)CLN，在那里它們可以引發(fā)局部淋巴細(xì)胞，這些淋巴細(xì)胞反過來通過血液遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)邊界，包括腦膜和脈絡(luò)叢[Fig.4]。
Figure 4 提出的耐受誘導(dǎo)、淋巴細(xì)胞培養(yǎng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性免疫細(xì)胞歸巢至大腦邊界的機制
總結(jié)與展望
如上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)-免疫系統(tǒng)相互作用的新證據(jù)大大改變了我們對大腦生理學(xué)的理解，大腦一直被認(rèn)為具有免疫特權(quán)。這些發(fā)現(xiàn)共同為一個重要的范式轉(zhuǎn)變奠定了基礎(chǔ)，從將中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)測僅歸因于駐留的小膠質(zhì)細(xì)胞，到承認(rèn)存在涉及多個外周免疫參與者的復(fù)雜大腦免疫網(wǎng)絡(luò)。
隨著這兩個系統(tǒng)之間密切聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)，很多問題可能會得到解決，包括位于不同腦生態(tài)位的T細(xì)胞的抗原特異性是什么，以及它們在衰老和不同疾病條件下會發(fā)生變化嗎？了解大腦的每個免疫生態(tài)位（niches）中出現(xiàn)的問題，包括顱骨BM、腦膜、脈絡(luò)叢以及淋巴引流，可能會在不久的將來揭示治療方法的新靶點。
原文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo7649
參考文獻(xiàn)
Castellani, Giulia et al. “Transforming the understanding of brain immunity.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6640 (2023): eabo7649. doi:10.1126/science.abo7649
編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
