【普鯨甲基化小講堂】第5講 - 半甲基化的奧秘
在上一講中，大家知道了在我們身體內(nèi)每一個(gè)細(xì)胞的增殖過程中，隨著DNA的每一次復(fù)制，DNMT1都會(huì)忠實(shí)地執(zhí)行它的功能，把來自模板DNA的甲基化印記在新生成DNA鏈上原樣復(fù)制一次，這就是。
這個(gè)過程主要發(fā)生在CpG二核苷酸位點(diǎn)，我們知道在哺乳動(dòng)物中DNA甲基化的二核苷酸位點(diǎn)通常就是以這樣一個(gè)對(duì)稱的位置出現(xiàn)的，即一條鏈上的CpG發(fā)生了甲基化，那么另一條互補(bǔ)鏈上對(duì)應(yīng)的位置也會(huì)是CpG，也會(huì)在胞嘧啶C上發(fā)生甲基化。
可是，并不總是如此。DNA復(fù)制過程中新生成的子DNA鏈有時(shí)并不會(huì)完全copy模板母鏈上的甲基化印記，最后形成了一條子母雙鏈只有一條鏈存在甲基化的情況，這種就會(huì)被稱之為半甲基化（hemimethylated）。
在以前，這種情況并未引起人們的重視，情況就像上一講所說的那樣，這種DNA在復(fù)制過程中會(huì)隨著復(fù)制的不斷進(jìn)行和DNMT1的作用等最終要么是被“稀釋”成去甲基化，要么經(jīng)過DNMT1的作用變?yōu)槿考谆?/strong>。所以人們往往認(rèn)為這個(gè)“半甲基化”狀態(tài)只是一個(gè)暫時(shí)的過程，很快就會(huì)消失不見，或者即使被保留了下來，也是屬于一種隨機(jī)性的錯(cuò)誤。
但有一個(gè)例外就是胚胎干細(xì)胞和滋養(yǎng)層干細(xì)胞，這種細(xì)胞中有約10%的CpG二核苷酸始終保持著這種半甲基化狀態(tài)，但卻沒人知道具體是什么原因。
直到2018年，一篇發(fā)表在Science上的文章才為我們揭示了半甲基化的奧秘，發(fā)現(xiàn)基因組中總有一些CpG位點(diǎn)是“有意”地發(fā)生這種半甲基化修飾，而不是我們之前所猜想的隨機(jī)過程。
這篇文章的第一作者是Chenhuan Xu，通訊作者是Victor Corces，他們?cè)诎Ｄ锎髮W(xué)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)開發(fā)了一種新的實(shí)驗(yàn)方法，這種方法可以對(duì)DNA甲基化的圖譜進(jìn)行更詳細(xì)的繪制。用這種方法他們觀察到了細(xì)胞的整個(gè)復(fù)制過程中DNA半甲基化的實(shí)時(shí)情形。
具體來說，半甲基化只會(huì)發(fā)生在一種叫做CTCF的蛋白與DNA結(jié)合的位點(diǎn)，CTCF蛋白是一種參與DNA成環(huán)的蛋白質(zhì)，同時(shí)也是一種轉(zhuǎn)錄因子。它可以將DNA進(jìn)行折疊以適應(yīng)細(xì)胞核內(nèi)有限的空間，并且這種折疊又不會(huì)影響基因的正常轉(zhuǎn)錄表達(dá)。在CTCF蛋白結(jié)合DNA的區(qū)域中也會(huì)有粘連蛋白的存在。
研究者推測(cè)在DNA中，遠(yuǎn)距離染色質(zhì)間相互作用需要CTCF和粘連蛋白的存在才能進(jìn)行，因此這一結(jié)合區(qū)域的DNA半甲基化很可能會(huì)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。隨后的實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)了這一想法，當(dāng)DNA半甲基化狀態(tài)失去后，DNA不再成環(huán)，染色質(zhì)間相互作用也被破壞了。
“如果人為去掉半甲基化，CTCF就不再參與DNA成環(huán)。”Corces說?！鞍爰谆淖饔盟坪跄茏孋TCF正常參與DNA成環(huán)?！?/p>
這一新發(fā)現(xiàn)為我們揭開了DNA半甲基化的面紗，相信隨著研究的不斷深入，我們對(duì)半甲基化的了解也將更加透徹。以往很多疾病的發(fā)生與CTCF結(jié)合DNA失調(diào)有關(guān)，現(xiàn)在知道了半甲基化的奧秘，我們可以進(jìn)一步把目光聚焦到DNA上來，相信隨著時(shí)間的發(fā)展，我們就能夠治療越來越多的疾病了。
參考文獻(xiàn)
Xu C, Corces VG. Nascent DNA methylome mapping reveals inheritance of hemimethylation at CTCF/cohesin sites. Science. 2018 Mar 9;359(6380):1166-1170.
Héberlé é, Bardet AF. Sensitivity of transcription factors to DNA methylation. Essays Biochem. 2019 Dec 20;63(6):727-741.
