成癮是可遺傳的。目前有理論認為，物質(zhì)/藥物（substance）引起的神經(jīng)環(huán)路變化會促進成癮的發(fā)展。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)開始支持成癮傾向的多基因結(jié)構(gòu)，并揭示與風險相關(guān)的基因位點可分為：與一般廣譜成癮傾向相關(guān)的基因位點，和與特定物質(zhì)成癮風險相關(guān)的基因位點。

基于這一認知，近日，Ryan Bogdan團隊將這些基因組發(fā)現(xiàn)與目前對成癮神經(jīng)生物學的理解相結(jié)合，提出了一種新的成癮神經(jīng)生物學(GINA)模型。他們在Nature Reviews Neuroscience雜志上發(fā)表了最新的研究成果，名為“The Genetically Informed Neurobiology of Addiction (GINA) modely”。

當長期經(jīng)常使用某種物質(zhì)有助于維持體內(nèi)平衡時，就會出現(xiàn)成癮。成癮者常常追求增加物質(zhì)的數(shù)量、劑量和效力，以試圖獲得在最初使用期間經(jīng)歷的越來越短暫的“快感”。在本文中，作者將人類成癮遺傳研究的知識整合到腦部疾病模型中，進而提出一個新模型：成癮的遺傳信息神經(jīng)生物學 (GINA) 模型。

基于大腦的成癮模型

根據(jù)最新的成癮神經(jīng)生物學模型，皮質(zhì)紋狀體，和皮質(zhì)邊緣環(huán)路中的物質(zhì)和/或經(jīng)驗依賴性改變（圖1）驅(qū)動的三個成癮階段：狂歡–中毒、退縮-負面影響和全神貫注-預期。

在成癮神經(jīng)生物學模型的暴飲暴食階段，物質(zhì)誘導的神經(jīng)獎勵回路刺激提供了積極的強化作用，這個階段對成癮的影響最大。

隨著重度物質(zhì)的持續(xù)使用和向嚴重 SUD 的發(fā)展，有學者提出物質(zhì)的強化特性轉(zhuǎn)變?yōu)樨搹娀?。這種向成癮的戒斷-負面影響階段的轉(zhuǎn)變以痛苦和快感缺乏為標志，以及在沒有藥物作用的情況下出現(xiàn)的令人厭惡的生理狀態(tài)和心理狀態(tài)。

在該模型的第三階段，藥物使用與獎勵和緩解的反復配對導致認知上的關(guān)注——對藥物的預期，以期獲得這些效果，這通常以藥物渴望的主觀體驗為特征。

圖1.成癮的皮質(zhì)紋狀體和皮質(zhì)邊緣回路。

成癮遺傳學

SUD 的遺傳在很大程度上是跨物質(zhì)共享的，但也存在重要的特定物質(zhì)（圖2）。GWAS 表明，在考慮到成癮的共同遺傳后，殘留和物質(zhì)特異性變異，通常由編碼代謝因子和物質(zhì)特異性受體的基因變異賦予。與成癮相關(guān)的 GWAS 已經(jīng)開始揭示與成癮的三階段神經(jīng)生物學模型趨同的證據(jù)，并強調(diào)了易感性在該框架內(nèi)的作用。

揭示功能性神經(jīng)影像學表型的遺傳結(jié)構(gòu)更具挑戰(zhàn)性。UKB中t-fMRI 和靜息態(tài)功能連接表型的 GWAS 顯示遺傳力低，并且識別出的基因位點很少。因此，盡管成癮的功能性神經(jīng)影像學研究很突出，但遺傳性極低。

圖2.SUD的基因結(jié)構(gòu)。

先天和/或因果關(guān)系？

由于精神病表型和大腦表型之間存在適度但顯著的遺傳相關(guān)性，因此成癮相關(guān)位點的變異與神經(jīng)表型之間的關(guān)聯(lián)部分歸因于這些變異的多效性。然而，如果成癮被概念化為藥物暴露的升級，而大腦表型作為這種長期暴露的目標，那么藥物相關(guān)基因位點變異對大腦的任何影響都可能代表遺傳因果關(guān)系（這可以通過孟德爾隨機化進行測試，圖3）。解釋 SUD 多基因性質(zhì)的現(xiàn)代遺傳因果關(guān)系方法可以估計共享遺傳的比例或識別可能是因果關(guān)系的遺傳變異。

腦成像 GWAS 中發(fā)現(xiàn)的遺傳變異與物質(zhì)使用和 SUD 的 GWAS 中發(fā)現(xiàn)的遺傳變異之間相關(guān)性的證據(jù)。這些研究為成癮家族史與大腦結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)聯(lián)提供了令人信服的支持，在物質(zhì)使用開始之前進行調(diào)查，并進一步支持神經(jīng)發(fā)育假說。然而，即使是關(guān)于產(chǎn)前暴露的研究也因遺傳易感性的代際傳遞而變得混亂。

圖3.使用基因組學來驗證成癮假設(shè)。

GINA模型

作者概述了成癮發(fā)展的綜合框架——GINA 模型（圖4）。 GINA 模型的核心是多基因影響。獎賞、負面影響和執(zhí)行功能背后的神經(jīng)環(huán)路以及藥物特異性途徑，它們充當多基因影響、成癮風險和后遺癥的基礎(chǔ)。環(huán)境因素充當過濾器，基因-大腦關(guān)聯(lián)通過它影響成癮相關(guān)行為。雖然 GINA 模型是作為一個框架來整合臨床和人群成癮的成像和遺傳學研究的，但它也可以擴展到評估 SUD。

圖4.GINA模型

結(jié) 論

將遺傳學和神經(jīng)科學結(jié)合在一起，尤其是在考慮環(huán)境因素的背景下，可以為成癮的起源提供可靠的理解。它甚至可以為預防從無問題使用到適應(yīng)不良使用的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變提供線索，并闡明有效的治療途徑。

通過提出綜合 GINA 模型，作者鼓勵采用多因素視角來看待成癮——這一過程代表了遺傳易感性和環(huán)境風險以及恢復力的動態(tài)聯(lián)結(jié)，這是通過與發(fā)育相關(guān)的大腦成熟和物質(zhì)引起的大腦改變來實現(xiàn)的。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41583-022-00656-8

參考文獻：

Bogdan R, Hatoum AS, Johnson EC, Agrawal A. The Genetically Informed Neurobiology of Addiction (GINA) model. Nat Rev Neurosci. 2023 Jan;24(1):40-57. doi: 10.1038/s41583-022-00656-8. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36446900.

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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