在談癌色變的年代，安全可行的新療法出現(xiàn)，無疑令人興奮。CRISPR 基因編輯技術(shù)自興起以來，曾被認為是凌駕于人類倫理之上的科技界“禁忌”，也一次次做出突破，讓不可能成為可能。

2016 年，四川大學華西醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科主任盧鈾教授團隊使用CRISPR技術(shù)編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞 PD-1 基因的首個人類 I 期臨床試驗開始。

如今，這一先創(chuàng)性臨床試驗的結(jié)果（ClinicalTrials.gov NCT02793856）終于公布。當?shù)貢r間 2020 年 4 月 27 日，盧鈾團隊在《自然》雜志發(fā)表了題為 Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer（利用 CRISPR 技術(shù)編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞的安全性和可行性）的論文。

一、這是令人興奮的一步

我們與癌細胞之間的斗爭，本質(zhì)上是一場“攻防戰(zhàn)”，而沖在前線的便是人體免疫器官和組織中的 T 淋巴細胞（T 細胞）。理論上，癌細胞入侵之時，人體“巡邏兵”T 細胞能夠發(fā)揮免疫功能，抵御疾病感染。但實際上，消滅狡猾的癌細胞絕非易事。

或許，利用某種先進技術(shù)提高 T 細胞的戰(zhàn)斗力，就能打贏這場仗？

順著這個思路，CAR-T 免疫療法（嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法）便問世了。2010 年，世界“CAR-T 之父”、權(quán)威癌癥免疫專家 Carl H. June 開始了 CAR-T 治療的臨床研究；2011 年，Carl H. June 團隊更是利用這項技術(shù)從死神手中救回急性白血病復發(fā)的小女孩，這位世界首例 CAR-T 臨床病人至今健康地生活著。

癌癥竟能被治愈，那么利用基因編輯技術(shù)是否也能做到呢？也許大家還記得，2018 年 11 月 26 日，第二屆國際人類基因組編輯峰會召開的前一天，南方科技大學生物系副教授賀建奎宣布，一對基因編輯嬰兒已于 2018 年 11 月健康誕生。

當時，這一事件掀起了科學研究倫理的滔天巨浪，100 多名科學家更是發(fā)表聯(lián)合聲明表示堅決反對與譴責。最終，賀建奎等人也被依法追究刑事責任。

實際上，在賀建奎的嘗試之前，和基因編輯相關(guān)的倫理學爭論就沒停過。雷鋒網(wǎng)了解到，擅長肺癌、食管癌等胸部腫瘤的精確立體放療、放化綜合治療以及生物靶向治療的盧鈾教授嘗試將基因編輯技術(shù)運用到非小細胞肺癌的治療當中，這和此前我國科學家改造人類胚胎基因組的做法一相比較，可以說是比較“保守”了，但僅僅是審核也用了半年時間。

2016 年 7 月 6 日，盧鈾教授的這項臨床實驗獲得了醫(yī)院倫理審查委員會的批準。2016 年 8 月 26 日，這一劃時代的全球首個 CRISPR 人體試驗便正式開始。2016 年 10 月 28 日，盧鈾教授完成了世界首例基因編輯細胞人體注射。

全球首個人類 CRISPR 基因編輯臨床試驗即將開始之際，Carl H. June 曾這樣評價：這是令人興奮的一步。

二、用 CRISPR 技術(shù)編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞：安全、可行

盧鈾團隊發(fā)表的上述論文稱，利用 CRISPR 技術(shù)編輯免疫檢查點基因，可以提高 T 細胞療法的療效，但首要的任務(wù)是了解其安全性和可行性。因此，這一試驗的主要終點是安全性和可行性，次要終點是有效性。

這一試驗的思路大致是這樣的，從患者體內(nèi)提取 T 細胞，通過電穿孔的方式，向離體 T 細胞共轉(zhuǎn)染 Cas9 質(zhì)粒和 sgRNA 質(zhì)粒，從而編輯 T 細胞的 PD-1 基因。

隨后，研究人員將基因編輯后的細胞進行擴增，重新注入到患者體內(nèi)，于是這些細胞便可以進行體內(nèi)循環(huán)，癌癥得以被治愈。

該試驗共招募了 22 例患者，其中 17 例患者基因編輯后的 T 細胞足夠進行回輸治療，最終 12 例患者能夠接受治療。

值得一提的是，安全性方面的考慮在臨床試驗過程中尤為重要，因此針對臨床研究相關(guān)的不良反應(yīng)，有專門的分級標準，這可以更為科學地監(jiān)測、評估受試者的相關(guān)不良反應(yīng)，從而最大程度地降低臨床試驗的風險。

具體到這項實驗中，在接受基因編輯 T 細胞回輸治療后，所有與治療相關(guān)的不良事件均為 1/2 級。根據(jù)下圖可以看出，較常見的包括淋巴細胞減少癥、疲勞、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等等。

在醫(yī)學上有個「無進展生存時間」（Progress Free Survival）的概念，即患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或發(fā)生任何原因造成的死亡的這段時間，通常被作為主要終點指標或次要終點指標進行考察，用以判斷藥物、療法的療效，可以說是一種臨床試驗中的重要衡量指標。

下圖是 11 例患者（12 例患者中有 1 位提前退出試驗）的中位無進展生存時間（Progress Free Survival）。

具體來講，中位無進展生存時間為 7.7 周（95％ 置信區(qū)間，6.9-8.5 周），中位總生存時間為 42.6 周（95％ 置信區(qū)間，10.3–74.9 周）。

同時， 研究團隊利用第二代 DNA 測序技術(shù)（Next-generation sequencing）對 DNA 分子進行快速測序分析得出，在 18 個候選位點中，脫靶事件的中位突變頻率僅為 0.05％（范圍為 0-0.25％）。

基于上述數(shù)據(jù)，該團隊得出結(jié)論：CRISPR-Cas9 基因編輯的 T 細胞的臨床應(yīng)用通常安全、可行。

不過，研究團隊也明確表示，在未來的試驗中，使用改進的基因編輯方法，可以提升治療效果。

值得注意的是，雖然該團隊的臨床試驗是世界首個基因編輯人體實驗，但此前就有幾個研究團隊率先公布了各自試驗的結(jié)果：

2019 年 9 月，來自北京大學、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心、首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學雜志》在線發(fā)表論文，表示他們利用 CCR5 基因編輯對一例患艾滋病和急性淋巴細胞白血病的患者進行治療，效果良好；

2019 年 11 月，賓夕法尼亞大學發(fā)布新聞稱，該校艾布拉姆森癌癥中心 Edward Stadtmauer 團隊利用 CRISPR 技術(shù)編輯 T 細胞，治療癌癥安全性良好；

2020 年 2 月，Carl H. June 團隊在《科學》雜志在線發(fā)表論文表示，通過 CRISPR-Cas9 技術(shù)改造 T 細胞治療難治性癌癥患者，具有安全性和可行性。

相信經(jīng)過科研人員的一番探索，未來基因編輯癌癥療法面向臨床終將實現(xiàn)，讓我們靜候佳音。