——BTC研究現(xiàn)狀——

吉西他濱聯(lián)合順鉑（ABC-02研究）治療晚期膽道腫瘤（BTC）的療效有限，該聯(lián)合治療方案的患者6個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS）為59%，中位總生存期（OS）為11.7個(gè)月。mFOLFIRINOX化療方案的大型隨機(jī)2期試驗(yàn)未能取代吉西他濱和順鉑成為標(biāo)準(zhǔn)療法。nab-紫杉醇添加到吉西他賓和順鉑中，該試驗(yàn)已完成III期入組。無論結(jié)果如何，標(biāo)準(zhǔn)化療仍有很大提升空間。在晚期BTC患者中，使用抗程序性死亡受體（PD-1）或配體（PD-L1）抗體的單劑免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）在化療進(jìn)展后的獲益有限，有效率為3%-11%。

雖然總體而言，BTC是相對(duì)罕見腫瘤，約占整個(gè)消化道腫瘤的3%，但相較于肝細(xì)胞癌，膽道惡性腫瘤，在免疫和精準(zhǔn)靶向藥物領(lǐng)域進(jìn)展同樣迅速，且基因突變型的靶向治療進(jìn)展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝細(xì)胞癌。

BTC系統(tǒng)治療時(shí)間軸

——BilT‐01 研究——

在全身化療或CTLA-4抗體中加入PD-1/PD-L1抗體，在多種實(shí)體瘤領(lǐng)域獲得一定療效的提升。Sahai等人[1]最近報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)（BilT‐01）, 主要研究化學(xué)免疫療法（包括抗PD‐1抗體，nivolumab）與聯(lián)合抗-PD‐1/CTLA‐4檢查點(diǎn)阻斷（使用nivolumab和ipilimumab）在晚期膽道腫瘤的治療效果。

?BilT‐01患者分組

研究方法

在這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，招募的患者來自6個(gè)醫(yī)學(xué)中心，主要入選標(biāo)準(zhǔn)為：≥18歲的晚期BTC患者；既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療；ECOG PS 0-1。分為兩組，A組患者在第1天輸注納武利尤單抗（360mg），第1天和第8天輸注吉西他濱和順鉑，Q3W，持續(xù)治療6個(gè)月，隨后采用納武利尤單抗240mg Q2W 劑量進(jìn)行繼續(xù)治療；B組患者治療方案為：納武利尤單抗 240mg Q2W，伊匹木單抗 1mg/kg Q6W。

研究結(jié)果

患者基線和治療人群

75例隨機(jī)分組患者中，68例接受了治療（A組=35例，B組=33例）；女性占比51.5%，平均年齡為62.5歲；

在可評(píng)估人群中，6個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS）是主要研究結(jié)果，A組為59.4%，B組為21.2%。在接受任何治療的患者中，A組的中位PFS和總生存率分別為6.6和10.6個(gè)月，B組分別為3.9和8.2個(gè)月。

最常見的與治療相關(guān)的3級(jí)及以上血液學(xué)不良事件是34.3%（A組）的中性粒細(xì)胞減少，非血液學(xué)不良反應(yīng)是疲勞（8.6%A組）和轉(zhuǎn)氨酶升高（9.1%B組）。

研究結(jié)論

在化療或ipilimumab中加入nivolumab并不能改善6個(gè)月的PFS。盡管兩組試驗(yàn)均未達(dá)到其主要終點(diǎn)，但化學(xué)免疫療法組的24個(gè)月生存率優(yōu)于單獨(dú)接受化療的歷史對(duì)照組，且與近期3期TOPAZ‐1試驗(yàn)報(bào)告的數(shù)據(jù)相當(dāng)。

——TOPAZ-1 研究——

TOPAZ-1研究OS數(shù)據(jù)更新? 晚期BTC? 度伐利尤單抗+化療?

背景

• 晚期BTC是一種罕見的異質(zhì)性癌癥，預(yù)后較差。在對(duì)TOPAZ-1（NCT03875235）進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃的中期分析（數(shù)據(jù)截止日期為2021年8月11日）時(shí)，與PBO+GC相比，D+GC顯著改善了BTC晚期患者的OS（風(fēng)HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；

• 此次大會(huì)報(bào)告了TOPAZ-1更新的OS數(shù)據(jù)和安全性分析。

  
  

  
  

  研究設(shè)計(jì)

  
  

結(jié)果

• 在數(shù)據(jù)截止日期（2022年2月25日），685名患者被隨機(jī)分為D+GC組（n=341）或PBO+GC（n=344）。隨訪中位時(shí)間為23.4個(gè)月（20.6-25.2）和 22.4個(gè)月（21.4-23.8）。

• mOS：與安慰劑+GemCis組相比，Durvalumab+GemCis顯著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。

• OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有預(yù)先指定的亞組中都是更為獲益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；復(fù)發(fā)，0.76 [0.49-1.20], 原發(fā)腫瘤位置（肝內(nèi)膽管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外膽管癌， 0.61 [0.41-0.91];? 膽囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（腫瘤面積陽性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。

• 12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的OS率（D+GC vs PBO+GC）分別為54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。

• 3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件（D+GC vs PBO+GC）為：60.9% vs ?63.5%；任何研究藥物導(dǎo)致研究終止的TRAE為：8.9% vs ?11.4%

  
  

結(jié)論

• 與PBO相比，D+GC繼續(xù)顯示出具有臨床意義的獲益，在亞組分析中也是如此，并且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，其安全性可管理，進(jìn)一步支持D+GC作為晚期BTC患者的新一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

兩項(xiàng)試驗(yàn)（TOPAZ‐1和BilT‐01）均表明，約四分之一的順鉑/吉西他濱聯(lián)合抗-PD‐1/PD‐L1抗體治療的患者在2年時(shí)存活；這比單純的化療有了顯著的改善。

——KEYNOTE 966?研究——

目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)3期試驗(yàn)（KEYNOTE 966）正在研究在化療中加入抗-PD‐1抗體彭布魯珠單抗，這可能會(huì)增加進(jìn)一步的證據(jù)，支持這種治療方式作為晚期膽道腫瘤患者治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

2023年1月25日，默沙東宣布帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期或不可切除膽道惡性腫瘤患者的III期KEYNOTE-966研究在最終分析中達(dá)到了顯著改善患者總生存期（OS）的主要終點(diǎn)。KEYNOTE-966研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，共納入1069例患者，旨在評(píng)估K藥聯(lián)用吉西他濱和順鉑一線治療晚期或不可切除膽道癌（BTC）患者的療效和安全性。

• 試驗(yàn)組患者需接受K藥（200mg，靜脈注射，每3周1次，持續(xù)2年）+吉西他濱（每3周1次）+順鉑（每3周1次）；

• 對(duì)照組患者需接受安慰劑+吉西他濱+順鉑。

具體的數(shù)據(jù)還沒有披露，等待進(jìn)一步跟蹤。

——CA209‐538 研究——

CA209-538 亞組分析結(jié)果：納武利尤單抗+伊匹木單抗治療膽管癌

研究方法

• CA209-538研究是一項(xiàng)前瞻性多中心II期非隨機(jī)臨床研究（NCT02923934），納入包括膽道癌在內(nèi)的晚期罕見癌癥患者，研究納入3個(gè)隊(duì)列（罕見上消化道腫瘤、罕見婦科腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）。入組患者接受納武利尤單抗（3mg/kg）+伊匹木單抗治療（1mg/kg）（Q3W）4個(gè)周期，序貫納武利尤單抗（3mg/kg，Q2W）治療直至疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為DCR。

研究結(jié)果

• 2017年12月至2019年12月期間，39例晚期BTC患者納入CA209-538研究，大多數(shù)患者（n=33）在一個(gè)或多個(gè)治療線后經(jīng)歷了疾病進(jìn)展，并且腫瘤組織可用于生物標(biāo)志物研究。

  
  

  
  

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• 整個(gè)隊(duì)列的ORR為23%（9/39），8例患者達(dá)到SD，DCR為44%。膽囊癌患者的ORR為31%(4/13)，肝內(nèi)膽管癌患者的ORR為31%(5/16)，10例肝外膽管癌患者未見任何反應(yīng)。

  
  

  
  

  
  

  
  

  
  

• 33例經(jīng)治患者的ORR為27%，中位PFS：2.9個(gè)月（95%CI，2.2-4.6個(gè)月），中位OS：5.4個(gè)月（95%CI，2.7-11.9個(gè)月）。兩例持續(xù)緩解患者隨后接受了殘留灶的手術(shù)切除，且在最后隨訪中無復(fù)發(fā)。

• 49%的患者（n=19）報(bào)告了免疫相關(guān)毒性事件，其中15%（n=6）經(jīng)歷了3級(jí)或4級(jí)事件。

  
  

  
  

研究結(jié)論

• 本次CA209-538試驗(yàn)的亞組分析是首次評(píng)估O+Y聯(lián)合免疫治療晚期膽道癌患者的療效；

• 該方案與膽囊癌和肝內(nèi)膽管癌患者的臨床結(jié)果顯著改善相關(guān)，導(dǎo)致持久的反應(yīng)；這與化療獲得的一般短暫反應(yīng)形成對(duì)比。

——結(jié) 論——

既往的BTC治療，還是以吉西他濱為主的化療方案：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實(shí)現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個(gè)評(píng)估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。此外，帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期BTC一線治療的III期研究獲得成功，帕博利珠單抗成為繼度伐利尤單抗之后，第二款獲得BTC適應(yīng)癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，期待詳細(xì)數(shù)據(jù)的解讀。而通過文獻(xiàn)梳理，PD-1/CTLA-4雙免疫組合方案（納武利尤單抗+伊匹木單抗），在后線BTC患者能夠產(chǎn)生一定的獲益，但真正的chemo-free還不能實(shí)現(xiàn)。期待在更加細(xì)分人群能夠展示出雙免組合的治療優(yōu)勢(shì)。