阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，可影響大腦認(rèn)知、記憶能力。根據(jù)國(guó)際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，全球有5000多萬(wàn)癡呆癥患者，AD是癡呆癥最常見(jiàn)的形式，其中絕大多數(shù)患者為非家族遺傳性AD。為此，我們亟需可以有效治療AD的可用方法。

本周，中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心（上海有機(jī)化學(xué)研究所）陳椰林團(tuán)隊(duì)在《神經(jīng)元》（Neuron）發(fā)表論文，揭示了阿爾茨海默病全新的病理機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了非家族遺傳性AD的致病風(fēng)險(xiǎn)因子ApoE4與家族遺傳性AD致病機(jī)理的關(guān)系，從而為AD的潛在療法指明了方向。

AD患者大腦中的病理特征之一是存在大量淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，但是目前淀粉樣蛋白斑塊與認(rèn)知、記憶能力下降的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議。當(dāng)下AD致病機(jī)制的認(rèn)知多來(lái)源于對(duì)家族遺傳性AD（fAD）的研究，這也是淀粉樣蛋白假說(shuō)的依據(jù)，即Aβ的過(guò)度聚集會(huì)加速AD的發(fā)生。
理論上淀粉樣前體蛋白（APP）會(huì)在特殊酶的作用下連續(xù)裂解產(chǎn)生多肽，而在關(guān)鍵的γ分泌酶的酶切活性中心（PS1和PS2），一些突變會(huì)加速淀粉樣斑塊的形成，最終導(dǎo)致fAD。

盡管對(duì)fAD的研究頗多，但其僅占所有AD病例的約1%，另外約99%是非家族遺傳性的散發(fā)性AD（sAD），而sAD患者并不攜帶導(dǎo)致fAD的APP或者PS1/2突變。實(shí)際上，載脂蛋白E4（ApoE4）是sAD最大的風(fēng)險(xiǎn)因子。人群中，約有14%的人攜帶至少一個(gè)ApoE4基因。與攜帶正常ApoE3的人相比，攜帶2個(gè)ApoE4拷貝的人患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，并且患病年齡會(huì)提前至70歲之前，疾病進(jìn)程也大大加速。而另外一個(gè)變體ApoE2卻能顯著降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

▲ApoE2會(huì)減少淀粉樣蛋白的產(chǎn)生（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
令人驚訝的是，雖然對(duì)AD的影響截然不同，ApoE2、ApoE3和ApoE4蛋白的氨基酸序列卻非常相似，僅有1-2個(gè)位點(diǎn)不同。目前，科學(xué)界并不清楚為什么同一基因編碼的不同ApoE異構(gòu)體在AD進(jìn)程中發(fā)揮著截然相反的影響。此外，sAD風(fēng)險(xiǎn)基因ApoE與fAD致病基因APP和γ分泌酶之間是否有功能上的聯(lián)系也仍是模糊的。

▲研究揭示了非家族遺傳性AD的致病風(fēng)險(xiǎn)因子ApoE4相關(guān)的致病機(jī)理（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
在新研究中，陳椰林團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ApoE異構(gòu)體帶來(lái)的致病風(fēng)險(xiǎn)與其直接特異性抑制APP的γ剪切活性相關(guān)，提出了ApoE異構(gòu)體改變AD風(fēng)險(xiǎn)的新理論。論文指出，正是因?yàn)锳poE2具有最強(qiáng)的抑制活性，而ApoE4則失去了該活性，這才導(dǎo)致了兩者擁有了完全不同的致病后果。
該理論首次將fAD和sAD的風(fēng)險(xiǎn)基因從功能上直接聯(lián)系在一起，提示APP的γ酶切異常是fAD和sAD共同的致病原因。

▲ApoE與APP、γ分泌酶互相作用（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
目前，臨床上已經(jīng)驗(yàn)證了一些基于清除Aβ的sAD治療方法，但是該類型療法的治療效果有限，僅能部分減緩AD的惡化。研究推測(cè)這有可能是因?yàn)?，目前的抗體治療僅僅能清除已經(jīng)從細(xì)胞中分泌出來(lái)的Aβ及其在細(xì)胞外聚集而成的淀粉樣蛋白斑塊。實(shí)際上有證據(jù)表明細(xì)胞內(nèi)的Aβ也具有毒性，抗體治療還無(wú)法觸達(dá)這些Aβ。
另外，新研究還發(fā)現(xiàn)ApoE活性區(qū)域可以精準(zhǔn)定位神經(jīng)元以及淀粉樣斑塊周邊的Aβ高發(fā)區(qū)域，以高特異性的方式從源頭抑制腦細(xì)胞內(nèi)Aβ的生成，達(dá)到減少淀粉樣斑塊的目的。因此，上述發(fā)現(xiàn)可能為潛在的AD療法帶來(lái)全新方向。
中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心（上海有機(jī)化學(xué)研究所）陳椰林課題組的侯祥龍博士和博士生張雪馨為該論文的第一作者，陳椰林研究員和耿泱副研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了交叉中心張?jiān)跇s研究員和王文元研究員的協(xié)助和支持。該項(xiàng)研究受到了中國(guó)科學(xué)院和上海市科技重大專項(xiàng)基金的資助支持。

參考資料：

[1]Differential and substrate-specific inhibition of g-secretase by the C-terminal region of ApoE2, ApoE3, and ApoE4. Neuron (2023). DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.03.024