前言

2021年8月，來(lái)自美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院威內(nèi)分泌科的Marcus D Goncalves教授團(tuán)隊(duì)在Nature期刊發(fā)表的題為“Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption”的研究成果，該研究以小鼠為研究對(duì)象，運(yùn)用代謝組學(xué)分析等研究方法，發(fā)現(xiàn)果糖衍生的F1P抑制 PKM2（M2-型丙酮酸激酶），可促進(jìn)腸道中缺氧細(xì)胞的存活，增加腸絨毛長(zhǎng)度，使得腸道的表面積擴(kuò)大，從而促進(jìn)了營(yíng)養(yǎng)吸收。同時(shí)，這一研究為腸道腫瘤的治療提供了一種新靶點(diǎn)，即通過(guò)縮短絨毛，從而減少脂肪吸收，減緩腫瘤生長(zhǎng)。

中文標(biāo)題：膳食果糖改善腸道細(xì)胞存活和營(yíng)養(yǎng)吸收

研究對(duì)象：小鼠

發(fā)表期刊：Nature

發(fā)表時(shí)間：2021年8月18日

影響因子：49.962

運(yùn)用主要組學(xué)生物技術(shù)：代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)

研究背景

農(nóng)業(yè)和工業(yè)的發(fā)展提高了甜味劑的獲取，果糖的總消耗量增加，導(dǎo)致肥胖癥和相關(guān)疾病迅速流行。全球肥胖人數(shù)的上升和與肥胖相關(guān)的癌癥如結(jié)直腸癌的增加直接相關(guān)，這些癌癥在年輕人中的發(fā)病率和死亡率都在上升。一些觀察結(jié)果表明，果糖的攝入和結(jié)直腸癌之間存在因果關(guān)系。例如，果糖消耗與胃腸道癌癥的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，并在結(jié)直腸癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)其能夠驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。由于腫瘤生長(zhǎng)是由細(xì)胞增生驅(qū)動(dòng)的，并且腫瘤細(xì)胞往往保留來(lái)自其起源組織的代謝途徑，因此一個(gè)合理的假設(shè)是果糖會(huì)促進(jìn)正常腸上皮的增生，就像它促進(jìn)腸腫瘤的生長(zhǎng)一樣。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，來(lái)自美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的 Marcus D. Goncalves 團(tuán)隊(duì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并利用代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等組學(xué)方法進(jìn)行了深入研究。

研究思路

研究結(jié)果

膳食果糖可增加腸絨毛長(zhǎng)度和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收

首先，給予小鼠高果糖玉米糖漿（HFCS）喂食四個(gè)星期，并使用高通量、基于圖像分割的方法量化平均腸絨毛長(zhǎng)度。研究結(jié)果表明，與對(duì)照處理的小鼠相比，HFCS 處理小鼠的十二指腸和近端空腸中的腸絨毛長(zhǎng)度增加了 25-40%（圖1a）。絨毛長(zhǎng)度的增加與體重增加、脂肪積累以及脂質(zhì)吸收的增加相關(guān)。作者認(rèn)為，這種由腸絨毛增長(zhǎng)導(dǎo)致的吸收增加會(huì)促進(jìn)小鼠的體重增長(zhǎng)，并在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)小鼠進(jìn)行了不同的飲食處理加以驗(yàn)證。

飲食處理中，三組小鼠分別接受不含果糖的對(duì)照飲食、含果糖的高脂飲食（HFD）、以及含葡萄糖或蔗糖但不含果糖的等熱量 HFD 處理。結(jié)果表明，盡管飲食中熱量水平相當(dāng)，但食用果糖的小鼠體重和脂肪量明顯高于食用蔗糖/葡萄糖的小鼠（圖1b,c）。同時(shí)，與接受蔗糖喂食的小鼠相比，接受果糖喂食的小鼠雖然小腸長(zhǎng)度相似但腸絨毛更長(zhǎng)（圖1d），口服脂質(zhì)后血清甘油三酯水平升高程度更高（圖1e），糞便中排出的能量更少。這些數(shù)據(jù)表明，膳食果糖可增加腸絨毛長(zhǎng)度和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收。

細(xì)胞存活是果糖處理?xiàng)l件下絨毛肥大的主要決定因素

腸絨毛的長(zhǎng)度是由上皮細(xì)胞增殖率和死亡率之間的平衡決定的。因此，隨著隱窩內(nèi)的干細(xì)胞分裂產(chǎn)生新的腸上皮細(xì)胞（IECs），絨毛不斷處于自我更新的狀態(tài)，這些細(xì)胞隨后向外遷移，直到到達(dá)絨毛頂端并被擠壓入腸管。為了確定絨毛變長(zhǎng)是由于遷移速率（即增殖）的增加還是細(xì)胞存活率的增加，作者在幾個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)分別注射5-溴-2'-脫氧尿苷（BrdU）和 5-乙炔基-2'-脫氧尿苷（EdU）進(jìn)行了單標(biāo)和雙標(biāo)示蹤實(shí)驗(yàn)。

這些測(cè)定結(jié)果表明，與對(duì)照組小鼠相比，HFCS 處理小鼠的十二指腸絨毛具有相似的遷移率，但存活時(shí)間超過(guò)72小時(shí)的腸上皮細(xì)胞是對(duì)照小鼠的兩倍多（圖1f,g）。通過(guò)組織學(xué) Ki-67 染色評(píng)估的細(xì)胞增殖也表現(xiàn)出一致的結(jié)果。這些數(shù)據(jù)表明細(xì)胞存活是果糖處理?xiàng)l件下絨毛肥大的主要決定因素。

細(xì)胞沿腸絨毛運(yùn)輸，最終細(xì)胞死亡并擠壓進(jìn)入腸管。事實(shí)上，在組織學(xué)切片捕獲的所有擠壓細(xì)胞中，凋亡標(biāo)志物cleaved caspase-3 （CC3）或末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記（TUNEL）均呈陽(yáng)性，而與飼料無(wú)關(guān)（圖1h）。由于腸上皮細(xì)胞在沿著絨毛運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程中遠(yuǎn)離其血液供應(yīng)，這種細(xì)胞的死亡很可能受到組織缺氧的影響。與這一理論相一致的是，吡咪唑染色（用于指示組織中氧的分壓小于10毫米汞柱），與H2O處理和HFCS處理的小鼠小腸和大腸肌層的距離相關(guān)（圖1i）。

圖1 | 果糖增加了腸絨毛長(zhǎng)度和脂質(zhì)吸收

（a）攝入水或高果糖玉米糖漿4周的健康小鼠的小腸（蘇木精和H&E染色）低倍和高倍圖像。

（b）喂食對(duì)照組、高脂飲食(HF)和高脂高糖飲食（HFHS）的小鼠體重的相對(duì)變化。

（c）每次飲食5周后，三組小鼠從性腺儲(chǔ)存處獲得的大量白色脂肪組織。

（d）各組5周后十二指腸絨毛的相對(duì)長(zhǎng)度。

（e）小鼠空腹口服脂質(zhì)后血清甘油三酯水平。

（b-e）單因素方差分析之后是Holm-Sidak多重比較的事后檢驗(yàn)（NS：不顯著；*P <?0.05, **P <?0.01, ****P <?0.0001）。

（f）腹腔注射BrdU 72小時(shí)后，H2O和HFHS處理的小鼠十二指腸切片的BrdU免疫組化（IHC）。

（g）注射BrdU后的十二指腸絨毛長(zhǎng)度（雙側(cè)T檢驗(yàn)）。

（h,i）H2O處理的小鼠十二指腸部分CC3 (h)和吡咪唑(i)的免疫組化。

轉(zhuǎn)錄組分析和差異表達(dá)基因

由于缺氧是多種組織和環(huán)境中細(xì)胞死亡的驅(qū)動(dòng)因素，接下來(lái)將驗(yàn)證果糖是否能夠延緩缺氧條件下細(xì)胞的死亡。實(shí)驗(yàn)中，添加果糖并不影響細(xì)胞生長(zhǎng)速度，但確實(shí)提高了缺氧條件下HCT116和DLD1（結(jié)腸癌細(xì)胞）的存活率（圖2a,b）。果糖還能提高缺氧小鼠腸道類器官的存活率。缺氧誘導(dǎo)了類器官核心（與絨毛相對(duì)應(yīng)的形態(tài)）的強(qiáng)烈凋亡，這反映在CC3（凋亡標(biāo)志物）強(qiáng)度的增加和活細(xì)胞數(shù)量的減少，而這些變化被果糖消除。作者觀察到進(jìn)行果糖處理沒(méi)有增加類器官的增殖，這表明果糖的好處主要是在這種情況下增加了細(xì)胞的存活。

果糖主要通過(guò)糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT5運(yùn)輸?shù)侥c道細(xì)胞，然后被KHK磷酸化形成果糖1-磷酸（F1P）。在人類的CRC（結(jié)直腸癌）細(xì)胞中，無(wú)論是添加果糖還是進(jìn)行缺氧暴露處理，KHK的總水平都是一致的，而缺氧導(dǎo)致GLUT5豐度的增加。值得注意的是，氯化鈷處理可使HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子）具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，但沒(méi)有誘導(dǎo)GLUT5的上調(diào)，這表明GLUT5的表達(dá)與HIF-1α蛋白水平無(wú)關(guān)。我們還注意到KHK-A在人的CRC細(xì)胞缺氧時(shí)的強(qiáng)烈表達(dá)，并證實(shí)外源性果糖被轉(zhuǎn)化為F1P（圖2c），但果糖的碳原子沒(méi)有被納入下游糖酵解中間體。這與觀察到的一致，即在缺氧條件下培養(yǎng)的人CRC細(xì)胞或小鼠腸道類器官的培養(yǎng)基中，果糖不會(huì)耗盡。事實(shí)上，果糖的直接代謝物只能解釋與果糖暴露在缺氧狀態(tài)相關(guān)的獨(dú)特代謝特征的一小部分。然而，在低氧的HCT116細(xì)胞中，上糖酵解中間產(chǎn)物增加，丙酮酸與磷酸烯醇丙酮酸（PEP）的比例顯著降低（圖2d），這與丙酮酸激酶被抑制導(dǎo)致的結(jié)果是一致的。丙酮酸激酶是糖酵解過(guò)程中將丙酮酸轉(zhuǎn)化為PEP的最終限速酶，而M2亞型（PKM2）的丙酮酸激酶的活性對(duì)細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化高度敏感。此外，PKM2在受缺氧影響的組織中表達(dá)高，如腫瘤和腸絨毛。使用酶分析，證實(shí)了暴露于果糖的CRC細(xì)胞裂解液和喂食HFCS的小鼠的IEC（腸上皮細(xì)胞）裂解液中丙酮酸激酶的抑制作用（圖2e,f）。

由于 F1P（果糖1-磷酸）在結(jié)構(gòu)上類似于PKM2的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子 1,6-二磷酸果糖（FBP），因此作者假設(shè)F1P可能直接抑制PKM2的活性。FBP在離活性位點(diǎn)較遠(yuǎn)的調(diào)控袋中與PKM2緊密結(jié)合，使PKM2穩(wěn)定在一個(gè)高活性四聚體中。對(duì)接模擬顯示，F(xiàn)1P可以占據(jù)同樣的口袋，但缺乏與相鄰肽環(huán)相互作用所必需的向外的磷酸基，而磷酸基對(duì)四聚體的形成至關(guān)重要。與此機(jī)制一致，發(fā)現(xiàn)F1P強(qiáng)抑制PKM2，但不抑制PKM1，而PKM1缺乏FBP結(jié)合的口袋（圖2g,h），這種抑制伴隨著四聚酶與單體酶的比例下降（圖2i）。

相比之下，PKL（一種帶有改良型FBP結(jié)合袋的丙酮酸激酶同工酶），僅被F1P部分抑制。?在一個(gè)FBP無(wú)反應(yīng)的PKM2突變體中，仍然發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)烈的抑制作用，這些表明，F(xiàn)1P會(huì)與FBP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合PKM2的同一位點(diǎn)，而且一旦結(jié)合就能夠直接抑制PKM2的活性。與此同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)F1P和位于結(jié)合袋深處的Ser519-a殘基之間的相互作用對(duì)于抑制是至關(guān)重要的，因?yàn)樵摻z氨酸殘基突變?yōu)楸彼幔瑫?huì)在保持FBP激活的同時(shí)減弱了F1P抑制。

圖2 | 果糖代謝提高缺氧細(xì)胞存活率，降低丙酮酸激酶活性

（a）缺氧條件下HCT116細(xì)胞的情況（Fru為果糖）。

（b）在含果糖/不含果糖，常氧/缺氧的葡萄糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)的HCT116細(xì)胞的細(xì)胞毒活性染色強(qiáng)度（Glc：葡萄糖；Stau,：stausporin control）。

（c）低氧的HCT116細(xì)胞中代謝物的定量（F1P離子計(jì)數(shù)）。

（d）通過(guò)液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）檢測(cè)低氧的HCT116細(xì)胞中丙酮酸與PEP的比值。

（e,f）丙酮酸激酶（PK）在低氧條件下HCT116和DLD1細(xì)胞裂解液和IEC裂解液中的活性，這些小鼠飼喂指定的飼料(葡萄糖或葡萄糖+果糖(e)；H2O或HFCS (f)）。

（g,h）重組丙酮酸激酶同工酶的丙酮酸激酶活性（PKM1(g)；PKM2(h)）。

（i）使用與戊二酸二琥珀酰亞胺交聯(lián)的重組PKM2樣品對(duì)PKM2進(jìn)行免疫印記（T、D和M表示四聚體、二聚體和單體PKM2的假定大?。?。

丙酮酸激酶的激活降低了果糖對(duì)缺氧生存的影響

F1P的抑制作用也可以通過(guò)使用小分子TEPP-46在遠(yuǎn)離FBP口袋的位置激活PKM2來(lái)克服（圖3a）。為了測(cè)試PKM2的活性是否會(huì)影響細(xì)胞和組織中果糖的作用，首先在HCT116細(xì)胞中使用shRNA 敲除PKM2的mRNA，并將這些細(xì)胞暴露在果糖存在或不存在的缺氧環(huán)境中。在PKM2耗盡的情況下，果糖不再改善缺氧細(xì)胞的存活（圖3b）。同樣，當(dāng)使用TEPP-46激活細(xì)胞中的PKM2時(shí)，果糖的作用大大減弱（圖3c）。這些數(shù)據(jù)表明，PKM2是果糖誘導(dǎo)細(xì)胞存活的關(guān)鍵中介。

對(duì)刺激作出反應(yīng)而改變活性和構(gòu)象的能力可能解釋了PKM2在迅速分裂的組織中的高表達(dá)，這些組織必須應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)和氧的限制才能繼續(xù)生長(zhǎng)。例如，在低氧狀態(tài)下，PKM2的抑制可減輕活性氧，從而提高細(xì)胞存活。與這一作用相一致的是，作者觀察到果糖降低了缺氧細(xì)胞中H2O2的總量，這種作用被PK（丙酮酸激酶）的激活所消除，而在PKM2敲除的細(xì)胞中沒(méi)有觀察到。PKM2的單體和二聚體還可以結(jié)合并反轉(zhuǎn)錄HIF-1α， HIF-1α是缺氧適應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。因?yàn)镕1P觸發(fā)了這些低階PKM2的形成，作者假設(shè)果糖會(huì)增加HIF-1α的反轉(zhuǎn)錄活性。事實(shí)上，低氧和常氧的HCT116細(xì)胞暴露于果糖中會(huì)增加HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性，而這一結(jié)果被兩種結(jié)構(gòu)不同的PK激活劑消除（圖3d）。此外，HIF-1α的活性與細(xì)胞內(nèi)ATP水平、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路以及缺氧時(shí)乳酸的產(chǎn)生相關(guān)（圖3e），與HIF-1α在細(xì)胞代謝重組中的作用一致?？傊?，數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)1P是PKM2的抑制劑，它可以增強(qiáng)HIF-1α的活性，從而促進(jìn)缺氧細(xì)胞的存活。

PKM2在果糖生理反應(yīng)中的重要性通過(guò)遺傳小鼠模型得到證實(shí)。在IECs（腸上皮細(xì)胞）中，PKM2的選擇性缺失（Vil1Cre/+；Pkmtm1.1Mgvh/tm1.1Mgvh老鼠，簡(jiǎn)稱Vil1Cre/+，Pkm2f/f 老鼠）導(dǎo)致PKM1的強(qiáng)烈上調(diào)和上皮中丙酮酸激酶活性的增加，也改變了丙酮酸激酶的核定位。這些小鼠以及缺乏KHK的小鼠的絨毛都很短，在HFCS存在時(shí)無(wú)法伸長(zhǎng)（圖3f），這表明F1P和PKM2都是必需的。此外，缺乏PKM2或KHK的小鼠不上調(diào)GLUT5或HIF-1α靶向蛋白，并且在喂食HFCS后也免受脂質(zhì)攝取和脂肪積累增加的影響。

PKM2的藥理激活也極大地改變了果糖在腸道中的作用。即使劑量遠(yuǎn)低于要求保持有效的血清水平的藥物，TEPP-46處理的小鼠有更高的腸道丙酮酸激酶活性，并免受HFCS誘導(dǎo)的絨毛伸長(zhǎng)的影響（圖3g）。在小鼠身上重復(fù)了這個(gè)實(shí)驗(yàn)，小鼠每天口服一次HFCS，使其攝入量更接近典型的人類攝入量。在該模型中，HFCS喂養(yǎng)的小鼠在治療第10天出現(xiàn)了延伸至回腸的絨毛伸長(zhǎng)，這可以通過(guò)同時(shí)注射TEPP-46來(lái)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)。與轉(zhuǎn)基因小鼠一樣，TEPP-46抑制了HFCS誘導(dǎo)的脂質(zhì)吸收和脂肪積累的增加（圖3h）。

鑒于PK激活對(duì)正常上皮組織的影響，作者假設(shè)這種方法也可能抑制腸道腫瘤的生長(zhǎng)。腸腫瘤起源于隱窩和絨毛內(nèi)的腸上皮細(xì)胞，因此低氧應(yīng)激可能是其發(fā)展和進(jìn)展的限制因素。與這一理論相一致的是，作者觀察到在原發(fā)性人結(jié)直腸癌中PKM2和其他HIF-1α靶點(diǎn)比正常的鄰近上皮細(xì)胞表達(dá)量高。此外，這些腫瘤中丙酮酸激酶的活性相對(duì)于鄰近組織被抑制，這可能提供了缺氧的生存優(yōu)勢(shì)。在小鼠腸道腫瘤中，發(fā)現(xiàn)腫瘤核心和周邊缺氧區(qū)域，有許多凋亡細(xì)胞，以及GLUT5上調(diào)。為了測(cè)試丙酮酸激酶的激活是否能抑制腫瘤生長(zhǎng)，將含或不含TEPP-46的HFCS喂給一個(gè)易誘發(fā)腫瘤突變的小鼠（ApcQ1405X/+）。

與之前的發(fā)現(xiàn)一致，HFCS導(dǎo)致更嚴(yán)重的腫瘤負(fù)擔(dān)和貧血，這一并發(fā)癥在該模型和人類中與更嚴(yán)重的疾病和更低的生存率有關(guān)。這些變化都可以通過(guò)使用低劑量的TEPP-46來(lái)預(yù)防（圖3i-k）。

圖3 | PK（丙酮酸激酶）的激活降低了果糖對(duì)缺氧生存的影響

（a）被不同濃度的F1P培養(yǎng)的重組PKM2的PK活性(F1PM表示F1P的摩爾濃度)。

（b）在有或沒(méi)有果糖的缺氧條件下，使用指定的shRNA經(jīng)病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)后HCT116細(xì)胞的活性（shScr：對(duì)照組，使用沒(méi)有針對(duì)性的shRNA；shPKM2：針對(duì)KPM2的shRNA)。

（c）HCT116細(xì)胞在含果糖或不含果糖、TEPP-46或?qū)φ斩讈嗧浚―MSO）的缺氧條件下培養(yǎng)的存活率。

（d）轉(zhuǎn)染為firefly熒光素酶HIF-1α報(bào)告因子（p2.1）和Renilla熒光素酶組成報(bào)告因子（pRL）后HCT116細(xì)胞的相對(duì)發(fā)光。

（e）在指定條件下培養(yǎng)24小時(shí)的HCT116細(xì)胞的ATP水平（DASA-58和TEPP-46為PKM2的激活劑）。

（f）自由飲水或高果糖玉米糖漿4周后，指定基因型小鼠十二指腸絨毛的相對(duì)長(zhǎng)度（WT：野生型）。

（g）用指定的飲食治療4周，野生型小鼠的十二指腸絨毛。

（h）小鼠口服脂質(zhì)后血清甘油三酯（TG）水平的變化。

（i）ApcQ1405X/+小鼠的代表性腸道使用指定的方案進(jìn)行治療（箭頭表示腫瘤）。

（j）15周時(shí)小鼠大小腸組織切片的總腫瘤面積。

（k）15周時(shí)小鼠大小腸組織切片的紅細(xì)胞（RBC）計(jì)數(shù)。

相關(guān)討論

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明果糖促進(jìn)腸道內(nèi)缺氧細(xì)胞的存活。這一結(jié)論為表明果糖代謝在不同的生物環(huán)境中是氧感的重要組成部分提供了新的證據(jù)。例如，內(nèi)源性產(chǎn)生的果糖對(duì)裸鼴鼠在低氧洞穴中的生存至關(guān)重要，在小鼠心肌細(xì)胞缺血后也至關(guān)重要，但這些相互作用背后的機(jī)制尚不清楚。果糖衍生的F1P抑制PKM2（PKM2是缺氧適應(yīng)中的一種重要酶）的發(fā)現(xiàn)，為這些觀察提供了額外的見(jiàn)解。鑒于其在體循環(huán)中的相對(duì)稀缺，內(nèi)源性果糖可以作為缺氧時(shí)細(xì)胞代謝重編程的高度特異性信號(hào)，由此認(rèn)為，當(dāng)組織如腸絨毛和腫瘤暴露于外源性果糖時(shí)，這種機(jī)制是有作用的（和可靶向的）。此外，腸道細(xì)胞存活的結(jié)果是腸道表面積的擴(kuò)大，從而提高了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的發(fā)現(xiàn)，可能有助于解釋果糖在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中促進(jìn)生長(zhǎng)、以水果為食物的冬眠動(dòng)物的肥胖增加以及高果糖飲食的致肥特性中的作用。

研究結(jié)論

研究中的這些發(fā)現(xiàn)表明果糖衍生的 F1P 抑制 PKM2，可促進(jìn)腸道中缺氧細(xì)胞的存活，增加腸絨毛長(zhǎng)度，腸道表面積擴(kuò)大，從而促進(jìn)了營(yíng)養(yǎng)吸收。此外，已經(jīng)有一些藥物在臨床試驗(yàn)中以產(chǎn)生F1P的酶為靶點(diǎn)。希望能夠找到一種方法重新利用它們來(lái)收縮絨毛，減少脂肪吸收，并可能減緩腫瘤生長(zhǎng)。

小鹿推薦

本研究以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過(guò)飲食控制設(shè)計(jì)了不同的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，并使用了代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多種組學(xué)方法來(lái)進(jìn)行分析。從而在研究中得出了果糖衍生的代謝物果糖-1-磷酸能夠抑制糖酵解過(guò)程中的限速酶PKM2，可增加腸絨毛長(zhǎng)度和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收。如今，果葡糖漿已經(jīng)成為現(xiàn)代食品工業(yè)的新寵；一些酸奶當(dāng)中，都有果葡糖漿的存在。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋添加大量果糖甜味劑的飲食下肥胖率的上升，也為高果糖飲食促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)提供了一個(gè)新的理解角度。

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