想到年輕，許多人腦?？倳?huì)浮現(xiàn)高中校園籃球場(chǎng)上挺拔少年肆意奔跑的身影。幾十年后，滄海桑田，少年變?yōu)橹糁照鹊睦蠣敔敗?/p>

從打籃球的“陽(yáng)光少年”到拄拐杖的“老爺爺”，其中區(qū)別就在于肌肉的減少。老化導(dǎo)致的肌肉質(zhì)與量的下降在醫(yī)學(xué)上被稱為“肌少癥”。

肌少癥可導(dǎo)致生活質(zhì)量下降、跌倒、骨折和殘疾，也與女性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)[1]。研究表明，我們的肌肉從40歲開(kāi)始流失，到80歲時(shí)，流失的肌肉量達(dá)到50%[2]。

最近，葡萄牙里斯本大學(xué)發(fā)布于權(quán)威期刊Nature aging的論文發(fā)現(xiàn)一種促進(jìn)肌肉再生的關(guān)鍵靶點(diǎn)MANF蛋白，它能夠通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變促進(jìn)骨骼肌再生；此研究還發(fā)現(xiàn)，這種關(guān)鍵蛋白會(huì)隨著衰老不斷流失，影響肌肉再生，導(dǎo)致肌少癥[3]。

衰老導(dǎo)致的肌肉流失最先開(kāi)始于大腿前部和腹部肌肉[4]，為補(bǔ)償肌肉的流失，身體會(huì)將脂肪囤積在此處。（為什么會(huì)囤積脂肪而不是肌肉呢？因?yàn)樯芍靖菀祝?/p>

并且隨著年齡增長(zhǎng)，膠原纖維和脂肪組織會(huì)不斷滲透進(jìn)骨骼肌纖維中，并不斷積累，形成不利于骨骼肌纖維再生的微環(huán)境[2]。這樣的過(guò)程長(zhǎng)期持續(xù)并擴(kuò)展到身體其它部位，導(dǎo)致身體的肌肉越來(lái)越少、脂肪越來(lái)越多。

除此之外，學(xué)界針對(duì)肌少癥發(fā)生的原因有過(guò)很多研究成果。比如運(yùn)動(dòng)量和攝入營(yíng)養(yǎng)下降、骨骼肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元神經(jīng)肌肉接頭數(shù)量減少、荷爾蒙水平改變、線粒體異常、環(huán)境原因、炎癥通路激活[2]等等。

而本篇論文著重強(qiáng)調(diào)的是與免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞相關(guān)的肌少癥發(fā)生機(jī)制[3]。

想知道肌肉是怎樣減少的，首先要知道肌肉是怎樣再生的。骨骼肌再生由成體肌肉干細(xì)胞（MuSC）維持。當(dāng)其損傷后，免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞會(huì)很快滲入其中，清除肌肉碎片、維持肌肉干細(xì)胞活性[3]。

巨噬細(xì)胞是怎樣達(dá)到此種功能的呢？巨噬細(xì)胞通過(guò)Klotho[5, 6]、GDF3[7]、CXCL10[8]、骨橋蛋白[9]和其他[10]衍生信號(hào)調(diào)節(jié)肌肉干細(xì)胞活性，并負(fù)責(zé)在組織損傷時(shí)執(zhí)行細(xì)胞碎片清除的核心功能[3]。

不過(guò)，巨噬細(xì)胞并不是天生這么強(qiáng)大，它也有它的“進(jìn)化史”——巨噬細(xì)胞起源于浸潤(rùn)性單核細(xì)胞，單核細(xì)胞首先分化為促炎性巨噬細(xì)胞，而肌肉再生成功取決于這些促炎性巨噬細(xì)胞及時(shí)調(diào)節(jié)表型轉(zhuǎn)化為修復(fù)前巨噬細(xì)胞[11-13]，這種巨噬細(xì)胞才能真正起到輔助肌肉再生作用。

咦，好像忘了什么？論文里不是在說(shuō)MANF蛋白嗎？別急，它來(lái)了！

MANF負(fù)責(zé)促進(jìn)巨噬細(xì)胞從促炎表型到修復(fù)表型的轉(zhuǎn)變。本篇研究表明，衰老小鼠的MANF信號(hào)下調(diào)會(huì)抑制巨噬細(xì)胞的這種表型轉(zhuǎn)變，阻止巨噬細(xì)胞對(duì)損傷肌肉碎片的清除作用和肌肉干細(xì)胞的再生；相反地，若外源補(bǔ)充MANF則會(huì)促進(jìn)衰老肌肉再生、調(diào)節(jié)炎癥和組織穩(wěn)態(tài)[3]。

葡萄牙里斯本大學(xué)為驗(yàn)證MANF的這種功能，設(shè)計(jì)了一種完全不表達(dá)MANF的小鼠模型。這種特殊處理的小鼠被命名為Manf R26Δ，因?yàn)樗?strong>MANF蛋白表達(dá)空白，為了方便記憶，我們就暫時(shí)叫它小白。

圖注：“小白”Manf R26Δ組完全不表達(dá)MANF蛋白

研究者將小白的損傷后肌纖維染色并放到顯微鏡下查看，并與另兩組對(duì)照組小鼠對(duì)比，發(fā)現(xiàn)小白的壞死肌纖維數(shù)顯然更多[3]。

圖注：星號(hào)表示壞死肌纖維

另外，小白的成體肌肉干細(xì)胞（MuSC）數(shù)量顯著減少；骨髓細(xì)胞（CD11b pos)數(shù)量減少了65%，修復(fù)前巨噬細(xì)胞（F4/80 posLy6Clow）數(shù)量減少了82%。

圖注：a. 成體肌肉干細(xì)胞 c. 骨髓細(xì)胞 d. 修復(fù)前巨噬細(xì)胞

接下來(lái)，研究者又發(fā)現(xiàn)老年小鼠的MANF表達(dá)狀況和小白非常相似！他們發(fā)現(xiàn) 23-25 個(gè)月大的老年小鼠MANF表達(dá)水平較年輕小鼠顯著減弱，且骨骼肌內(nèi)的骨髓細(xì)胞數(shù)量減少了41%，修復(fù)前巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少了55%[3]。

圖注：老年小鼠MANF蛋白表達(dá)水平較年輕小鼠顯著減弱

圖注：老年小鼠與年輕小鼠的骨髓細(xì)胞（f)和修復(fù)前巨噬細(xì)胞（h）數(shù)量對(duì)比

OK！現(xiàn)在我們知道了，抑制MANF表達(dá)的確會(huì)使損傷后肌肉再生能力下降、骨髓反應(yīng)下降[3]，且衰老個(gè)體的MANF表達(dá)顯著減弱，并同樣影響了肌肉再生與骨髓反應(yīng)。

接下來(lái)，他們又想追蹤巨噬細(xì)胞從促炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)樾迯?fù)表型的過(guò)程，探索MANF在此過(guò)程中的作用。

為此又設(shè)計(jì)了一種小鼠模型，這種小鼠和小白差不多，其巨噬細(xì)胞中的MANF也不表達(dá)，我們就暫時(shí)叫它小黑吧。研究者開(kāi)發(fā)了一種離體測(cè)定法，跟蹤小黑的促炎性巨噬細(xì)胞向修復(fù)前巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)變[3]。

圖注：“小黑”巨噬細(xì)胞培養(yǎng)0小時(shí)-16小時(shí)，Ly6C表達(dá)量逐漸降低

這種轉(zhuǎn)變通過(guò)標(biāo)志物L(fēng)y6C的丟失來(lái)量化。也就是說(shuō)，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>修復(fù)表型時(shí)，標(biāo)志物L(fēng)y6C表達(dá)量是要變得很低的。

圖注：粉色點(diǎn)點(diǎn)為“小黑”，其它為對(duì)照組。“小黑”的促炎巨噬細(xì)胞百分比顯著較高

細(xì)胞培養(yǎng)16小時(shí)后發(fā)現(xiàn)，小黑的促炎巨噬細(xì)胞（標(biāo)志物L(fēng)y6C表達(dá)高的細(xì)胞）在巨噬細(xì)胞中所占的比例顯著較高，表明其在向修復(fù)表型轉(zhuǎn)變時(shí)存在缺陷。

重要的是，這種缺陷可通過(guò)補(bǔ)充重組 MANF (rMANF) 蛋白改善[3]。

此結(jié)果支持這樣一種觀點(diǎn)，即缺乏MANF會(huì)抑制巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變[3]，進(jìn)而抑制肌肉損傷后的修復(fù)再生。而補(bǔ)充MANF可以改善此現(xiàn)象，恢復(fù)肌肉再生。

研究者又做了一系列實(shí)驗(yàn)，證明缺乏MANF的巨噬細(xì)胞溶酶體活性降低，所以其吞噬作用大大降低，而恢復(fù)MANF水平可大大改善衰老過(guò)程中的肌肉再生[3]。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

派派在閱讀文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，MANF不僅具有促進(jìn)肌肉再生的作用，其調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變的這一機(jī)制可以廣泛地用于機(jī)體的組織修復(fù)以及炎癥穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而起到抗衰作用。

例如將年輕小鼠和老年小鼠的血液循環(huán)系統(tǒng)連接在一起的“同種異齡異體共生”實(shí)驗(yàn)，其導(dǎo)致老年小鼠“返老還童”的一部分效應(yīng)被認(rèn)為歸功于MANF[14]。

另外，最近發(fā)表于Science子刊的一篇文章發(fā)現(xiàn)，使用機(jī)器人按摩能夠下調(diào)慢性衰老炎癥反應(yīng)同時(shí)刺激干細(xì)胞群，促進(jìn)年輕肌肉的損傷修復(fù)。但需要注意的是，這種機(jī)器人按摩技術(shù)用于長(zhǎng)期受損的老化肌肉可能反而會(huì)加劇炎癥反應(yīng)，造成更嚴(yán)重的損傷[15]！

隨著肌肉再生機(jī)制研究的不斷深入，相信未來(lái)會(huì)涌現(xiàn)更多針對(duì)肌少癥的干預(yù)措施。

愿活力滿滿、青春洋溢！

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