EJC｜長期服用常見“胃藥”PPI，會導(dǎo)致消化道腫瘤嗎？
在過去的20年里，關(guān)于常見消化道疾病藥物——質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是否會導(dǎo)致消化道腫瘤的爭論持續(xù)存在，而且相關(guān)最新研究在結(jié)果上仍存在較大的差異，使得大家對PPI使用安全性的擔(dān)憂有增無減。
近期，愛思唯爾旗下全醫(yī)學(xué)信息平臺ClinicalKey中，腫瘤類權(quán)威期刊《歐洲癌癥雜志》（European Journal of Cancer）發(fā)表了一篇來自中國研究團隊的論文（文末“閱讀原文”可瀏覽全文），研究者對34篇研究進行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以確定使用PPI對各類消化道腫瘤發(fā)展風(fēng)險的影響。
PPI的用途與使用率
質(zhì)子泵抑制劑(PPI)在臨床上具有較為廣泛的適應(yīng)癥，常用于急、慢性消化系統(tǒng)疾病的治療，尤其是與胃酸過多相關(guān)的胃腸道疾病。
在普通人群中，PPI的使用率約為10%，在老年人群中，這一比例會提升2至7倍。
PPI確與消化道腫瘤風(fēng)險增加相關(guān)
在納入本次分析的全部34項研究(20項病例對照研究和14項隊列研究)中觀察到，各類消化道腫瘤的風(fēng)險在定期使用PPI的人群中顯著增加(RRZ 1.63, 95% CI 1.33-2.00)。
具體而言，PPI的使用與胃癌、胰腺癌和肝癌的風(fēng)險增加有相關(guān)性（非因果關(guān)系），但與食道癌和結(jié)直腸癌無關(guān)。
劑量、時間分析表明：兩者之間只是“巧合”
相關(guān)性并不意味著因果關(guān)系，只能表明使用PPI的人群更需要注意預(yù)防消化道腫瘤的發(fā)生。PPI是否直接導(dǎo)致了消化道腫瘤的發(fā)生，還需要根據(jù)使用劑量和時間進行分析。
世界衛(wèi)生組織建議的限定日劑量(DDD)是針對成人的主要適應(yīng)癥每天使用的假定平均維持劑量?？梢杂脕肀容^不同人群的藥物消耗量。PPI的累積限定日劑量（cDDD）包含暴露劑量和持續(xù)時間兩個維度的信息，可以用來估算各個PPI的DDD總和。
PPI用量與消化道腫瘤風(fēng)險相關(guān)性的最高值出現(xiàn)在約200 cDDD/患者。隨后，隨著劑量的增加，相關(guān)性持續(xù)下降，在約2000 cDDD/患者或更高時變得不顯著。
同樣，在使用持續(xù)時間方面，在使用后的第一個月，患消化道腫瘤的風(fēng)險增加，但當(dāng)PPI使用時間較長(>約4年)時，則與消化道腫瘤風(fēng)險增加無關(guān)。在關(guān)于PPI與胃癌發(fā)生風(fēng)險的劑量-效應(yīng)分析中也觀察到了相似的趨勢。
(A)使用PPI的每個患者的cDDD和整體消化道腫瘤風(fēng)險的非線性劑量-反應(yīng)分析
(B) PPI使用時間與整體消化道癌癥風(fēng)險的非線性劑量-反應(yīng)曲線
由此證明，較低的cDDD或PPI使用持續(xù)時間與罹患消化道腫瘤的高風(fēng)險存在相關(guān)性，但在最高水平的PPI使用(cDDD>約 2000/患者或持續(xù)時間＞約4年)與消化道腫瘤風(fēng)險之間沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)。
也就是說，雖然在觀察性研究中證明了累積PPI使用與消化道腫瘤風(fēng)險之間存在相關(guān)性，但現(xiàn)有證據(jù)并不支持累積PPI使用與消化道腫瘤風(fēng)險之間存在因果關(guān)系，如果僅憑這種相關(guān)性來指導(dǎo)臨床治療，則很可能導(dǎo)致“錯誤警報”。
胃癌、肝癌和胰腺癌的早期癥狀與完全發(fā)展階段觀察到的癥狀有很大不同。包括腹痛、胃灼熱、惡心和嘔吐，類似于胃酸反流的早期模糊癥狀使得醫(yī)生在做出明確的消化道腫瘤診斷之前往往會對患者進行PPI的經(jīng)驗性治療。
食道癌的第一個癥狀往往是吞咽困難，結(jié)直腸癌也不會引起類似胃酸反流的癥狀，因此，食管癌或結(jié)直腸癌患者通常不會接受經(jīng)驗性的PPI治療。
而癌變通常被認為表現(xiàn)出單調(diào)的劑量-反應(yīng)關(guān)系。所以研究中非線性的劑量-反應(yīng)曲線表明，長期使用PPI不會直接導(dǎo)致消化道腫瘤。PPI使用與胃癌、肝癌或胰腺癌之間的顯著相關(guān)性更可能是一種臨床上的巧合，而不是因果關(guān)系。
對臨床實踐中PPI使用的建議
目前的指南中，推薦使用PPI治療的疾病包括胃食管反流、潰瘍出血和幽門螺桿菌感染等。近年來，長期使用PPI的風(fēng)險引起了臨床醫(yī)生和患者的廣泛關(guān)注，但過度謹慎使用PPI可能會延緩消化道疾病的治療，導(dǎo)致更為不利的結(jié)果。因此，在臨床實踐中，應(yīng)避免對于PPI使用和消化道腫瘤風(fēng)險的不必要的擔(dān)心，“該用還是得用”。
本文作者：楠哥
