2023年鄭老師多門科研統(tǒng)計課程：多次直播，含孟德爾隨機化方法?

孟德爾隨機化,Mendilian Randomization，簡寫為MR，是一種在流行病學領域應用廣泛的一種實驗設計方法，利用公開數(shù)據(jù)庫就能輕裝上陣寫文章，甚至是高質量的論文。

孟德爾隨機化通過引入一個稱之為工具變量的中間變量，來分析暴露因素和結局之間的因果關系，解決了傳統(tǒng)實驗方法由于混雜因素的存在，而無法有效說明暴露因素和結局變量之間因果性的問題。

通過PubMed數(shù)據(jù)庫“?Mendelian randomization”檢索發(fā)現(xiàn)，8.16-8.22共發(fā)表25篇相關主題論文，其中共8篇醫(yī)學1區(qū)，6篇醫(yī)學2區(qū)文章，部分文章介紹如下。

外國學者

1.外國學者文章介紹（一）

文章題目：焦慮/抑郁與胃食管反流的關系:一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析

研究目的：有報道稱胃食管反流病(GERD)與常見精神疾病，尤其是焦慮和抑郁之間存在關聯(lián)。然而，人們對這種關聯(lián)的重要性知之甚少。因此，我們旨在系統(tǒng)地評估這一問題。

方法：我們綜合檢索了Embase、PubMed、Scopus、Web of Science等多個文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建站至2023年5月15日。我們檢索了觀察性研究，這些研究報告了在≥100名患有胃食管反流的成年人(18歲或以上)中通過有效問卷診斷出的焦慮和/或抑郁癥狀的患病率。我們還納入了探討焦慮/抑郁受試者發(fā)生胃食管反流風險的隊列研究，反之亦然。最后，我們納入了孟德爾隨機化研究，評估了焦慮/抑郁與胃食管反流之間的因果關系。提取的數(shù)據(jù)使用隨機效應模型進行組合。

結果：共納入36項符合條件的研究。焦慮和抑郁癥狀的總患病率為34.4%(95%可信區(qū)間[CI] 24.7-44.2;I2 = 99.4%)和24.2% (95% CI 19.9-28.5;I2 = 98.8%)，分別基于30項研究。與健康對照組相比，GERD患者的焦慮和抑郁癥狀更常見(比值比分別為4.46 [95% CI 1.94-10.25]和2.56 [95% CI 1.11-5.87])。根據(jù)3項隊列研究，患有胃食管反流的受試者患焦慮/抑郁的風險增加，反之亦然。最后，3項孟德爾隨機化研究表明，這些情緒障礙的遺傳傾向與患反流胃食管反流的風險增加有關，反之亦然。

結論：多達三分之一的胃食管反流患者經(jīng)歷焦慮和抑郁。焦慮/抑郁與胃反流之間可能存在雙向因果關系。

2.外國學者文章介紹（二）

文章題目：循環(huán)IgE水平的表觀基因組DNA甲基化關聯(lián)研究確定了哮喘的新靶點

研究目的：鑒定與血清免疫球蛋白E (IgE)相關的新的表觀遺傳特征可以提高我們對哮喘和IgE介導疾病的分子機制的理解。

方法：我們使用弗雷明漢心臟研究(FHS;n = 3,471名參與者，46%為女性)，并使用兒童哮喘管理計劃(CAMP;n = 674, 39%女性)和哥斯達黎加哮喘遺傳流行病學研究(CRA;N = 787, 41%為女性)。利用最接近每個IgE相關CpG的基因，我們強調了IgE調控的生物學上合理的途徑，并分析了與IgE相關CpGs相關的轉錄模式(表達數(shù)量性狀甲基化位點;eQTMs)。利用英國生物銀行(UK Biobank)之前哮喘和過敏全基因組關聯(lián)研究的匯總數(shù)據(jù)，我們使用甲基化數(shù)量性狀位點(mqtl)作為工具變量，使用來自FHS的ige相關CpGs進行孟德爾隨機化(MR)因果推理檢驗。結果：我們在FHS中鑒定了490個與IgE相關的甲基化CpGs，其中193個(39.3%)在CAMP和CRA中重復(FDR < 0.05)。基因本體論分析顯示，在轉錄因子結合、哮喘和其他免疫過程相關的途徑中富集。eQTM分析在106個表達基因中鑒定出124個順式eQTM (FDR < 0.05)。MR結合藥物靶標分析顯示CTSB和USP20可能是IgE水平的因果調節(jié)因子(Bonferroni調整P < 7.94E-04)，可以作為潛在的治療靶點。

結論：通過對普通哮喘人群和臨床哮喘人群進行eQTM和MR分析，我們的研究結果為DNA甲基化、基因表達和IgE水平之間的多維相互關系提供了更深入的了解。

3.外國學者文章介紹（三）

文章題目：絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)年齡、白細胞端粒長度和冠狀動脈疾病

研究目的：過早絕經(jīng)是加速心血管老化的危險因素，但其潛在機制尚不完全清楚。白細胞端粒長度(LTL)是細胞衰老和基因組不穩(wěn)定的標志，本研究探討了LTL在過早絕經(jīng)與心血管疾病關聯(lián)中的作用。

方法：納入來自英國生物銀行和婦女健康倡議的具有完整生殖史和LTL測量的參與者。初步分析使用多變量校正線性回歸檢驗絕經(jīng)年齡與LTL之間的關系。二級分析根據(jù)婦科手術史對女性進行分層。孟德爾隨機化被用來推斷LTL和自然絕經(jīng)年齡之間的因果關系。多變量校正Cox回歸和中介分析檢驗了過早絕經(jīng)和LTL與冠心病的聯(lián)合關聯(lián)。

結果：本研究納入130254名絕經(jīng)后婦女(UK Biobank: n=122 224;婦女健康倡議:n=8030)，其中4809(3.7%)在40歲之前經(jīng)歷了更年期。早期絕經(jīng)與較短的LTL相關(薈萃分析?=-0.02 SD/5年早期絕經(jīng)[95% CI， -0.02至-0.01];P = 7.2×10 - 12)。對于自然/自發(fā)絕經(jīng)的女性，這一關聯(lián)在兩個隊列中都更強且顯著(meta分析?=-0.04 SD/提前絕經(jīng)5年[95% CI， -0.04至-0.03];P<2.2×10-16)，且與激素治療無關。孟德爾隨機化支持較短的遺傳預測LTL與較早的自然絕經(jīng)年齡之間的因果關系。LTL和絕經(jīng)年齡與冠狀動脈疾病的發(fā)生獨立相關，中介分析顯示LTL在絕經(jīng)年齡與冠狀動脈疾病之間的中介作用雖小但顯著。

結論：較早的絕經(jīng)年齡與較短的LTL相關，特別是在自然絕經(jīng)的婦女中。端粒加速縮短可能會增加與過早絕經(jīng)相關的心血管風險。

4.外國學者文章介紹（四）

文章題目：甲狀腺功能與精神分裂癥之間的因果關系:一項雙樣本孟德爾隨機研究

研究目的：精神分裂癥是一種慢性精神疾病，具有不一致的行為和認知異常，對個人和社會產生深遠影響。精神分裂癥患者的甲狀腺功能會發(fā)生改變，但觀察性研究的結果卻相互矛盾。迄今為止，甲狀腺功能和精神分裂癥之間是否存在因果關系以及在哪個方向存在因果關系尚不清楚。

方法與結果：研究人員利用來自330132名歐洲人的全基因組關聯(lián)研究的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)，進行了一項雙向雙樣本孟德爾隨機化研究。甲狀腺功能通過正常范圍的促甲狀腺激素(TSH)和游離甲狀腺素水平以及TSH的升高和降低狀態(tài)來描述。主要采用修正二階權值的迭代徑向逆方差加權法?；诰穹至寻Y的發(fā)現(xiàn)和復制樣本，使用固定效應薈萃分析得出匯總效應估計。結果的穩(wěn)健性通過多效性穩(wěn)健性方法和網(wǎng)絡分析進行評估，該網(wǎng)絡分析聚集了可能導致水平多效性的遺傳工具。甲狀腺功能減退癥的遺傳傾向與精神分裂癥呈負相關([公式:見正文];95% ci: (-0.10;-0.02);[公式:見正文])。其他甲狀腺參數(shù)與精神分裂癥之間無顯著關聯(lián)。此外，在相反方向上沒有檢測到關聯(lián)。

結論：我們的研究結果表明，TSH水平升高可以降低患精神分裂癥的風險。甲狀腺功能和下丘腦-垂體-甲狀腺軸在精神分裂癥發(fā)展中的作用有待進一步研究。

5.外國學者文章介紹（五）

文章題目：基因預測血壓和中年認知:英國生物銀行研究

研究目的：英國生物銀行的這項研究采用了孟德爾隨機化方法，以減少影響先前對測量血壓(BP)和認知之間關系的分析的可變性和混雜性，從而描繪出兩者之間的真正聯(lián)系。

方法：采用國際血壓-全基因組關聯(lián)研究(n=299 024)的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)計算收縮壓(SBP)和舒張壓多基因風險評分(prs)。采用調整后的非線性混合效應回歸模型，包括BP-PRS與流體智力、反應時間(RT)和綜合注意評分結果的自然樣條項。在不同的模型中評估年齡、性別和抗高血壓藥物使用的調節(jié)作用。

結果：共有448575名參與者(平均年齡56.3歲;年齡范圍(37-72歲)排除遺傳和神經(jīng)疾病后納入分析。高收縮壓的遺傳傾向與液體智力惡化呈近似線性相關(P=0.0018)。這種關系因年齡而顯著減弱(P<0.0001)。相比之下，高、低收縮壓和舒張壓的遺傳傾向預測較差的注意功能(P=0.0099和P=0.0019)，高PRSs比低PRSs預測較差的注意功能。低收縮壓和舒張壓的遺傳傾向與較差的RTs相關，而高SBP- prs的RT趨于穩(wěn)定(P<0.0001)。RT與prs之間的關系被性別(P<0.0001)和抗高血壓藥物使用(P<0.0001)顯著調節(jié)。

結論：高血壓和低血壓的遺傳傾向以微妙的方式影響中年認知，并對認知領域產生差異影響。雖然低血壓的遺傳傾向可能會在中年時保留非定時測試，但這可能會導致注意力得分和RT下降。

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