近日，國際頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文[1]，德國研究團(tuán)隊利用CAR-T細(xì)胞療法成功治療一名患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者，接受治療后，她的病情很快得到顯著緩解，而且沒有明顯副作用。據(jù)了解，這是全球首例接受CAR-T細(xì)胞治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。

CAR-T細(xì)胞：通過精準(zhǔn)識別叛變細(xì)胞，實現(xiàn)狼瘡治療

提到CAR-T細(xì)胞療法，大家的第一印象肯定是它在腫瘤治療中取得的成就，近年來，科學(xué)家們通過探索不斷拓展其應(yīng)用范圍，用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療便是其中的一個例子。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，其重要發(fā)病機(jī)制之一是B細(xì)胞的“叛變”，將自身組成成分識別為“危險物質(zhì)”，從而啟動免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對自身組織的抗體，造成多器官損害。因此，清除體內(nèi)“叛變”的B細(xì)胞以及其產(chǎn)生的抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的一大方向。

以往CAR-T細(xì)胞療法，通過體外改造T細(xì)胞，使其帶上能特異性識別腫瘤細(xì)胞表面抗原的抗體，從而實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)攻擊。

科學(xué)家們聯(lián)想到將T細(xì)胞進(jìn)行體外改造，是否也能使其帶上能特異性識別“叛變”B細(xì)胞的抗體？德國的該研究團(tuán)隊對該想法進(jìn)行了探索。研究人員對取自患者的T細(xì)胞進(jìn)行體外改造，使其帶上能識別“叛變”B細(xì)胞上CD19蛋白的抗體，而后將改造后的T細(xì)胞進(jìn)行回輸。

結(jié)果顯示：CAR-T細(xì)胞治療后44天，該患者體內(nèi)抗體消失了，病情也得到了顯著緩解，而且沒有發(fā)生明顯副作用[1]。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

CAR-T免疫細(xì)胞治療紅斑狼瘡是近年來細(xì)胞治療紅斑狼瘡的一個成功案例。事實上，細(xì)胞治療紅斑狼瘡，尤其是干細(xì)胞治療紅斑狼瘡也取得了十分優(yōu)異的臨床進(jìn)展。

干細(xì)胞：作為“訓(xùn)導(dǎo)員”，讓失衡的免疫細(xì)胞乖乖聽話

系統(tǒng)性紅斑狼瘡作為一種自身免疫性疾病，其發(fā)病與自身免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān)，近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞憑借其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性被應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮了“訓(xùn)導(dǎo)員”的作用，可對患者失衡的各種免疫細(xì)胞進(jìn)行“調(diào)教”，讓其不再對自己組成成分進(jìn)行攻擊。

圖片來自文獻(xiàn)[3]

首先，間充質(zhì)干細(xì)胞具有直接抑制抗原特異性T細(xì)胞的功能。

第二，間充質(zhì)干細(xì)胞通過刺激Treg細(xì)胞的擴(kuò)增間接抑制T細(xì)胞功能.除了T細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞還抑制B細(xì)胞增殖和漿細(xì)胞分化。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后，血清和局部B細(xì)胞激活因子和白細(xì)胞介素-10水平顯著下降，這可以解釋特異性自身抗體產(chǎn)生減少的原因[2]。

研究還發(fā)現(xiàn)[4]系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)自身間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞因子分泌和免疫調(diào)節(jié)能力受損，這也為注射外源性間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供新證據(jù)。

據(jù)南京日報報道，在我國，南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院孫凌云教授團(tuán)隊的“異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性紅斑狼瘡的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與臨床應(yīng)用研究”榮獲2019年國家技術(shù)發(fā)明二等獎。

該研究攻克了紅斑狼瘡治療的世界性難題，讓難治性紅斑狼瘡5年死亡率從45%降低到16%[5]。

該團(tuán)隊開展異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性紅斑狼瘡研究，已推廣應(yīng)用到35家省內(nèi)外單位。

2018年發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，研究人員對 81名接受異體骨髓/臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療的重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行了長達(dá)5年的隨訪研究[6]。

結(jié)果顯示：在5年隨訪中，27%的患者(22/81)處于完全臨床緩解狀態(tài)，另有7% (6/81)處于部分臨床緩解狀態(tài)，5年總生存率高達(dá)84%。此外所有患者的疾病活動指數(shù)評分、補(bǔ)體C3、尿蛋白水平等一系列指標(biāo)在隨訪期間得到持續(xù)改善。

圖片來自文獻(xiàn)[5]

細(xì)胞治療紅斑狼瘡的未來

系統(tǒng)性紅斑狼瘡目前仍是一種棘手的疾病，標(biāo)準(zhǔn)治療方案對部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡難以延緩進(jìn)展，更無法治愈。從臨床研究數(shù)據(jù)來看，無論是CAR-T細(xì)胞還是干細(xì)胞療法，都對治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡展示出巨大潛力。未來開展的臨床試驗評價指標(biāo)不僅要注重存活率，還應(yīng)該注重?zé)o復(fù)發(fā)存活率和生活質(zhì)量。

此外，有關(guān)細(xì)胞治療使用的細(xì)胞類型，劑量，移植途徑以及治療費(fèi)用等，都有待進(jìn)一步考量。相信隨著這些問題的解決，細(xì)胞療法一定能為系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療提供有力的武器。

參考文獻(xiàn)：

[1]Mougiakakos D, Kr?nke G, V?lkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, B?ltz S, Manger B, Mackensen A, Schett G. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2021 Aug 385(6):567-569.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347960/

[2] Wang D, Sun L. Stem cell therapies for systemic lupus erythematosus: current progress and established evidence. Expert Rev Clin Immunol. 2015 Jun;11(6):763-9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25896297/

[3] Liang J, Sun L. Mesenchymal stem cells transplantation for systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis. 2015 Feb;18(2):164-71.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25611801/

[4] Nie Y, Lau CS, Lie AK, Chan GC, Mok MY. Defective phenotype of mesenchymal stem cells in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2010 Jan 29.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1756-185X.12531

[5] http://njrb.njdaily.cn/njrb/html/2020-01/11/content_558325.htm

[6] Wang D, Zhang H, Liang J, Wang H, Hua B, Feng X, Gilkeson GS, Farge D, Shi S, Sun L. A Long-Term Follow-Up Study of Allogeneic Mesenchymal Stem/Stromal Cell Transplantation in Patients with Drug-Resistant Systemic Lupus Erythematosus. Stem Cell Reports. 2018 Mar 13;10(3):933-941.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29478901/