你是否也有這樣的體驗，當鴨梨山大的時候，身體會出現(xiàn)各種狀況，比如突然感冒，或者原本的病痛會拖很久好不了，總結(jié)下來都是免疫力下降的結(jié)果。

圖源：網(wǎng)絡(luò)

心理壓力是如何影響我們的免疫力的呢？

美國西奈山醫(yī)學院心血管研究所的Filip K. Swirski團隊通過小鼠試驗給出了新的研究結(jié)果。

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在急性應(yīng)激的情況下，體內(nèi)的白細胞（包含單核細胞、中性粒細胞、B細胞以及T細胞），將在細胞分布上產(chǎn)生明顯的變化。而造成這一系列細胞變化的是特定的神經(jīng)回路。

研究還發(fā)現(xiàn)，不同疾病模型下的小白鼠體內(nèi)，急性應(yīng)激可緩解它們自身的免疫?。ò庖咝阅X脊髓炎， EAE），但SARS-CoV-2和流感病毒導(dǎo)致的感染卻被加重。

這又一次闡明了，機體在急性應(yīng)激和壓力下，免疫細胞是如何被特定神經(jīng)回路調(diào)控。

該研究的重大發(fā)現(xiàn)被發(fā)表在頂級學術(shù)期刊《自然》雜志上。

其實，斯坦福大學的Bruce S McEwen團隊曾發(fā)表過關(guān)于“急性應(yīng)激下免疫細胞可被中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）調(diào)控”的研究成果。

但該項研究僅闡明了免疫細胞的分布可被壓力相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)改變，卻并未探究是哪部分腦區(qū)及哪些神經(jīng)回路參與反應(yīng)。

在此基礎(chǔ)上，F(xiàn)ilip K. Swirski團隊開始探索其它應(yīng)激模型下，小鼠的白細胞運動變化和神經(jīng)回路的調(diào)控機制。

Filip K. Swirski 教授

下面我們就根據(jù)研究，看一看機體的一系列變化是如何產(chǎn)生的吧。

01

研究發(fā)現(xiàn)小鼠在束縛應(yīng)激后1h后，體內(nèi)白細胞的變化為外周循環(huán)中的單核細胞以及淋巴細胞（即B細胞、T細胞）明顯減少，而中性粒細胞的數(shù)量則得到了增加。

在對不同時間點進行采樣后發(fā)現(xiàn)：

機體應(yīng)激后的恢復(fù)期，核細胞和淋巴細胞開始減少，并恢復(fù)至基線水平；而中性粒細胞則急速增加并極快恢復(fù)至基線水平。

僅僅經(jīng)受30秒的束縛應(yīng)激，中性粒細胞就得到觸發(fā)，并急速增加。而淋巴細胞和單核細胞得到觸發(fā)、改變則至少需要經(jīng)受束縛應(yīng)激4h。

白細胞在束縛應(yīng)激后的動態(tài)學

02

需要探討減少的單核細胞、淋巴細胞去了哪里？而增加的中性粒細胞又是來自哪里呢？

借助移植和細胞標記技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)：

發(fā)生急性應(yīng)激后，單核細胞、淋巴細胞先從外周器官運動到→骨髓中，接著又從骨髓轉(zhuǎn)回→外周器官。急性應(yīng)激下，中性粒細胞的運動方向則剛好相反。

03

調(diào)控白細胞發(fā)生這一系列變化的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制，又是如何運作的？

急性應(yīng)激下，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）被激活。那么，HPA是否會對白細胞造成影響？

研究者發(fā)現(xiàn)，進行了腎上腺切除術(shù)（即消除了皮質(zhì)醇的分泌）后，血液中的單核細胞、淋巴細胞就不再發(fā)生減少，證明HPA軸參與了變化。

研究者還發(fā)現(xiàn)，在束縛應(yīng)激下單核細胞、淋巴細胞會高表達CXCR4信號。CXCR4是受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的骨髓駐留及趨化因子。

當CXCR4停止釋放，則單核細胞、淋巴細胞也就停止了從外周循環(huán)向骨髓中的轉(zhuǎn)運。

這說明，急性應(yīng)激下，HPA軸通過皮質(zhì)酮-CXCR4信號通路來完成單核細胞、淋巴細胞從外周循環(huán)向骨髓中的轉(zhuǎn)移運動。

因為在下丘腦中，HPA軸有一個很重要的區(qū)域——下丘腦室旁核（PVH），研究者就進一步探究PVH與白細胞內(nèi)部變化的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，HPA軸中PVH-CRH通路的激活導(dǎo)致了外周循環(huán)中單核細胞、淋巴細胞向骨髓中的遷移。

不過，中性粒細胞的變化在這里并沒有得到解釋。

04

研究者繼續(xù)開始研究急性應(yīng)激下，外周循環(huán)的中性粒細胞得以增多的原因。

研究表明，應(yīng)激下中性粒細胞的調(diào)節(jié)劑CXCL1會得到顯著增加，其增速與中性粒細胞向外周循環(huán)的遷移動態(tài)呈高度相關(guān)。當CXCL1i信號停止釋放，應(yīng)激下中性粒細胞的遷移運動就停止了。而注射重組CXCL1，則會誘導(dǎo)中性粒細胞向外周循環(huán)運動遷移。

以上結(jié)論說明，CXCL1是應(yīng)激下的中性粒細胞發(fā)生遷移運動的原因。

05

CXCL1又從何而來呢？

研究表明，相比于他組織，骨骼肌Cxcl1 mRNA的表達增速最顯著。而這同樣是受CNS調(diào)節(jié)的影響。

因為骨骼肌是運動回路的最下端，特異性激活大腦的運動回路觸動→骨骼肌釋放CXCL1導(dǎo)致→中性粒細胞數(shù)量增加。

總結(jié)，應(yīng)激下中樞運動回路控制的骨骼肌活動導(dǎo)致了中性粒細胞的增加。

綜上所述，急性應(yīng)激一方面會將大量中性粒細胞觸發(fā)轉(zhuǎn)移到外周循環(huán)，滲透到外周器官影響炎癥的發(fā)生；另一方面，會短期阻止淋巴細胞占領(lǐng)淋巴結(jié)，從而限制獲得性免疫反應(yīng)。

06

為了探究急性應(yīng)激對不同炎癥性疾病產(chǎn)生的影響，研究者對比了自身免疫病小鼠模型和病毒感染的小鼠模型。

他們發(fā)現(xiàn)，束縛應(yīng)激后，自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠的淋巴結(jié)和脊髓中的B細胞、T細胞的數(shù)量明顯下降，而骨髓中的B細胞、T細胞數(shù)量則得到增加。

同時，研究還顯示小鼠受到壓力后EAE臨床病理評分較低，病情也得到減緩。為了探究應(yīng)激下自身免疫變化與關(guān)聯(lián)腦區(qū)的關(guān)系，研究者在EAE誘導(dǎo)下特異性激活了PVH中的CRH神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)其與束縛應(yīng)激的結(jié)果一樣。

綜上表明，急性應(yīng)激對自身免疫病可能具有保護的作用。

小鼠在應(yīng)激后EAE病理評分統(tǒng)計

在SARS-CoV-2和流感病毒感染模型中，研究者發(fā)現(xiàn)早期的束縛應(yīng)激會導(dǎo)致組織病毒載量較高，使得小鼠死亡率更高或者病理更嚴重。另一方面，應(yīng)激下相關(guān)淋巴結(jié)中的淋巴細胞數(shù)量較少。而流感病毒模型中，應(yīng)激小鼠支氣管肺泡灌洗液中的特異性抗體數(shù)量也少。

這說明，在病毒暴露早期，急性應(yīng)激會損害到機體的獲得性免疫力。

SARS-CoV-2 病毒模型小鼠在應(yīng)激后的生存曲線

總結(jié)：該研究揭秘了壓力應(yīng)激情況下，不同大腦區(qū)域和神經(jīng)回路對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)控制，還探究了應(yīng)激對不同炎癥性疾病的影響，具有潛在的臨床指導(dǎo)意義。