當(dāng)?shù)貢r間10月7日，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉。

威廉·喬治·凱林（William G. Kaelin）彼得·約翰·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe） 以及格雷格·倫納德·塞門扎（Gregg L. Semenza）三人因發(fā)現(xiàn)人以及大多數(shù)動物細(xì)胞感知、適應(yīng)氧氣含量的變化機制而獲得這一獎項。其實，早在2016年，三人就已獲得了有“諾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎。

那么，所謂的“發(fā)現(xiàn)人以及大多數(shù)動物細(xì)胞感知、適應(yīng)氧氣含量的變化機制”是指的什么？

其實這可以從我們生物競賽第二模塊的動物生理學(xué)說起。在動物生理學(xué)里面我們學(xué)習(xí)過促紅細(xì)胞生成素（EPO），當(dāng)身體缺乏氧氣時，腎臟分泌EPO刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞。

但是氧氣是如何調(diào)節(jié)EPO基因的表達(dá)的我們并不清楚，而今年的諾獎就回答了這個問題。?1995年，今年諾獎獲得者之一的Semenza發(fā)現(xiàn)了缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor1, HIF-1)。當(dāng)從低氧到高氧變化的過程中，HIF-1會快速消失，而在低氧條件下， HIF-1 則會結(jié)合并激活靶基因，例如促紅細(xì)胞生成素的基因，促進靶基因的表達(dá)。

HIF-1發(fā)現(xiàn)后，Ratcliffe、Semenza 及其他的科學(xué)家迅速擴展了靶基因的種類。除了EPO，HIF-1 在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)結(jié)合并激活眾多其他基因, 這些基因涉及了代謝調(diào)節(jié)、血管新生、胚胎發(fā)育、免疫和腫瘤等過程。

那么氧氣又是如何調(diào)控HIF-1的呢？

一種被稱為希佩爾-林道綜合征(VHL綜合征)的罕見的常染色體顯性遺傳性疾病提供了答案。VHL綜合征表現(xiàn)為血管母細(xì)胞瘤累及小腦、脊髓、腎臟以及視網(wǎng)膜等。

研究VHL基因多樣性的腫瘤學(xué)家Kaelin?發(fā)現(xiàn)VHL?可以通過氧依賴的蛋白水解作用負(fù)性調(diào)節(jié)HIF。HIF的蛋白水解是通過結(jié)合于VHL E3?泛素連接酶進而泛素化實現(xiàn)的（下圖）。

缺乏功能性VHL?蛋白的細(xì)胞不能降解HIF,?因此HIF過表達(dá)。HIF過表達(dá)則促進相關(guān)靶基因的表達(dá)，促進血細(xì)胞生成、血管新生，為腫瘤出現(xiàn)創(chuàng)造條件。

至此，今年諾獎的三位獲得者悉數(shù)登場，揭示了細(xì)胞感知和適應(yīng)氧含量變化的途徑。這一發(fā)現(xiàn)有什么用呢？

直觀的來說，利用相關(guān)酶的抑制劑阻止HIF-1被降解，可刺激促紅細(xì)胞生成素基因的表達(dá)，治療貧血；反之,?抑制HIF-1?可以為惡性腫瘤的治療提供新途徑。

此次的新發(fā)現(xiàn)還有什么其他的用處呢？在此鳴謝“武岳”同學(xué)為人類出路提供的新想法(鼓掌)。

小知識

1901年至2019年間，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎共頒發(fā)了110個。

到目前為止，已經(jīng)有12位女性獲得了醫(yī)學(xué)獎，其中一位為屠呦呦女士。

最年輕的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主是弗雷德里克·格蘭特·班廷(Frederick G.Banting)，他32歲時因發(fā)現(xiàn)胰島素而獲得1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

年齡最大的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主是弗朗西斯·佩頓·勞斯(Francis Peyton Rous)。1966年，87歲的勞斯因發(fā)現(xiàn)誘發(fā)腫瘤的病毒而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。