抗生素耐藥性是威脅全球公眾健康的重要隱患，然而新型抗菌藥物的研發(fā)卻異常緩慢。此外，目前臨床上細(xì)菌感染的診斷多局限于組織活檢和微生物、生化分析，繁瑣費(fèi)時(shí)，且靈敏度低。盡管67Ga-枸櫞酸、18F-脫氧葡萄糖、以及放射性核素標(biāo)記的白細(xì)胞等影像探針的陸續(xù)問世，極大地改善了臨床細(xì)菌感染的診斷現(xiàn)狀，但它們均無法特異性識(shí)別細(xì)菌感染，導(dǎo)致誤診和誤治不斷出現(xiàn)。面對(duì)“超級(jí)細(xì)菌”的迅速蔓延，“后抗生素時(shí)代”的步步逼近，尋找新型且不易誘發(fā)耐藥性的細(xì)菌感染診療手段，是這場(chǎng)人類與細(xì)菌博弈戰(zhàn)中亟待解決的難題。

Beyond Antibiotics: Photo/Sonodynamic Approaches for Bacterial Theranostics

Xin Pang*,?Dengfeng Li, Jing Zhu, Jingliang Cheng*,?Gang Liu*

Nano?Micro Lett.(2020)12:144

本文亮點(diǎn)

1.?本文綜述了光/聲動(dòng)力策略在細(xì)菌感染診斷和治療方面的最新研究進(jìn)展。

2.?光/聲敏劑的內(nèi)在光學(xué)特性可有效實(shí)現(xiàn)細(xì)菌感染的影像診斷。

3.?活性氧分子作為光/聲動(dòng)力策略的效應(yīng)器，具有高廣譜殺菌活性，且不受抗性困擾。

內(nèi)容簡(jiǎn)介

廈門大學(xué)劉剛教授及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院龐鑫博士等在本綜述中系統(tǒng)地總結(jié)了光/聲動(dòng)力策略的機(jī)制、抗菌靶點(diǎn)、以及在細(xì)菌感染診療中的應(yīng)用。

其中，根據(jù)光敏劑的光學(xué)性能和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，將光動(dòng)力策略分為三大類論述：1)聚集引發(fā)淬滅型光敏劑；2)聚集誘導(dǎo)發(fā)光型光敏劑；3)納米光敏劑。

聲動(dòng)力策略則以三種常用的增效手段進(jìn)行分類論述：1)細(xì)菌特異性的納米系統(tǒng)；2)聯(lián)合療法；3)產(chǎn)氧納米酶。

最后，本文討論了現(xiàn)有光/聲動(dòng)力策略的潛在限制，展望了其在細(xì)菌感染診斷和治療領(lǐng)域的發(fā)展方向。

圖文導(dǎo)讀

I?光/聲動(dòng)力策略的作用機(jī)制

光動(dòng)力療法是一種新型抗菌手段，主要利用光照激活光敏感物質(zhì)(即光敏劑)，促使其產(chǎn)生活性氧分子(ROS)以殺傷細(xì)菌。目前，光動(dòng)力療法的作用機(jī)制較為明確：光敏劑分子在接受激發(fā)光輻照后吸收光子，從穩(wěn)定的基態(tài)(S0)躍遷為不穩(wěn)定的激發(fā)態(tài)(S1)；隨后通過系統(tǒng)間交差作用，轉(zhuǎn)變成較為穩(wěn)定的三重態(tài)(T1)。在此過程中，多余的能量會(huì)以發(fā)射熒光的形式釋放，從而用于臨床顯影和光檢測(cè)。三重態(tài)的光敏劑可觸發(fā)兩種光化學(xué)反應(yīng)(圖1)。Type I機(jī)制下，T1光敏劑分子將自身的電子或氫原子轉(zhuǎn)移給周圍的氧分子，以產(chǎn)生含氧自由基，如超氧陰離子(O2?)、羥基自由基(·OH)、過氧化氫(H2O2)；Type II機(jī)制下，T1光敏劑分子直接將能量轉(zhuǎn)移至外周基質(zhì)中的三線態(tài)氧分子(3O2)，使其轉(zhuǎn)化為單線態(tài)氧(1O2)。這兩種機(jī)制不完全獨(dú)立，常同時(shí)發(fā)生。

聲動(dòng)力療法起源于光動(dòng)力療法，它主要利用低頻超聲波來激發(fā)敏感劑以產(chǎn)生ROS。目前聲動(dòng)力治療的機(jī)制尚未定論，但是有兩種主流觀點(diǎn)，即聲致發(fā)光和熱解作用。聲致發(fā)光是指超聲波對(duì)機(jī)體內(nèi)液體爆破產(chǎn)生氣泡，在氣泡漲大破裂時(shí)產(chǎn)生光，以作用于聲敏劑，使其轉(zhuǎn)化為激發(fā)態(tài)；熱解作用則指利用聲動(dòng)力過程中的局部高溫、高壓來激活聲敏劑。無論是哪種機(jī)制，目前公認(rèn)ROS為聲動(dòng)力療法的主要效應(yīng)器。

圖1.?光動(dòng)力策略的抗菌機(jī)制。

II?光/聲動(dòng)力策略的抗菌靶點(diǎn)

根據(jù)革蘭氏染色法，細(xì)菌可分為革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌兩種類型。革蘭氏陰性菌的結(jié)構(gòu)含有較厚的脂多糖外層，極大地阻礙了敏感劑入胞發(fā)揮作用。相反，革蘭氏陽性菌不但沒有脂多糖層，其肽聚糖層還呈現(xiàn)孔洞結(jié)構(gòu)，有利于敏感劑的進(jìn)入，因此對(duì)光/聲動(dòng)力策略也更為敏感。作為光/聲動(dòng)力策略的主要效應(yīng)器，ROS的半衰期極短、運(yùn)動(dòng)半徑有限。因此敏感劑只有進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)，或至少與細(xì)菌表面貼合，才能獲取最大的抗菌效果。而細(xì)菌表面的呈電負(fù)性，也使得陽離子型的敏感劑更易于與細(xì)菌結(jié)合并內(nèi)在化。通常來講，ROS 抗菌的主要靶點(diǎn)為菌膜磷脂、功能性蛋白、以及核酸。它通過破壞細(xì)菌的膜磷脂和膜蛋白，以破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)的完整性，引發(fā)細(xì)菌胞內(nèi)物質(zhì)的泄漏，或誘導(dǎo)膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和相關(guān)蛋白酶的功能失活。此外ROS還能不可逆地?fù)p傷細(xì)菌DNA中的堿基和糖組分，進(jìn)而破壞DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)，干擾細(xì)菌的正常增殖和生理代謝。ROS對(duì)細(xì)菌形態(tài)和功能的破壞通常同時(shí)發(fā)生，并最終抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，甚至使其死亡。

III?基于光動(dòng)力策略的細(xì)菌診療

3.1?聚集引發(fā)淬滅型光敏劑

聚集引發(fā)淬滅(ACQ)型光敏劑是一類傳統(tǒng)的小分子光敏劑。它們大多具有剛性結(jié)構(gòu)，分散于溶液后，隨著濃度的升高而聚集，導(dǎo)致自身熒光發(fā)射逐漸衰弱。ACQ型光敏劑多見于卟啉及其衍生物、酞菁類、吩噻嗪類等化學(xué)物質(zhì)。其中以卟啉結(jié)構(gòu)研究最為廣泛。為了改善光敏劑的水溶性，提高其對(duì)細(xì)菌的靶向性，近年來一系列兩親性的卟啉偶聯(lián)物被研發(fā)。例如，利用膽固醇對(duì)細(xì)菌菌膜的高度親和性，將原卟啉IX與膽固醇化學(xué)偶聯(lián)后，可有效用于細(xì)菌的熒光標(biāo)記，并對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌均顯示了良好的光動(dòng)力致死性(圖2a)。此外，利用兩類革蘭氏細(xì)菌結(jié)構(gòu)的不同，脂多糖親和肽-原卟啉IX偶聯(lián)物能夠特異性結(jié)合革蘭氏陰性菌的脂多糖層，對(duì)其熒光顯影和光致死；而聚精氨酸修飾的卟啉偶聯(lián)物則能選擇性地插入革蘭氏陽性菌的多孔肽聚糖層，相較于陰性菌顯示更強(qiáng)的光聲信號(hào)和光動(dòng)力抗菌活性(圖2b)。由于卟啉類光敏劑大多只有單一波長(zhǎng)的發(fā)射光，其光學(xué)成像效果極易受濃度影響，降低了疾病診斷的敏感性和準(zhǔn)確性。為了實(shí)現(xiàn)多發(fā)射波長(zhǎng)的影像診斷，有研究者以熒光硅納米粒為載體，并對(duì)其表面修飾葡聚糖，以借由ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)通路靶向細(xì)菌(圖2c)。裝載光敏劑二氫卟吩e6后，該納米粒在405 nm的光照射下，能同時(shí)發(fā)射520 nm和670 nm的熒光。該雙發(fā)射熒光成像模式可高效追蹤細(xì)菌感染，活體感染檢測(cè)限低至105菌落形成單位。激光照射下(660 nm, 12 mW cm?2, 40 min)，納米體系對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的光動(dòng)力抗菌效率分別高達(dá)98%和96%。

除了卟啉類ACQ型光敏劑，酞菁類光敏劑的代表硅酞菁、亞酞菁，吩噻嗪類光敏劑的代表甲基藍(lán)，以及香豆素、吲哚菁綠等光敏劑也在細(xì)菌感染的光學(xué)診斷和光動(dòng)力治療領(lǐng)域顯示出巨大的潛力。盡管ACQ型光敏劑品類繁多，但是真正進(jìn)入臨床，為人類健康服務(wù)的仍是少數(shù)。在光敏劑的設(shè)計(jì)過程中，有以下幾點(diǎn)需著重考慮：1)良好的水溶性；2)光吸收位于近紅外區(qū)域；3)低暗毒性和皮膚光毒性；4)高量子產(chǎn)率；5)在細(xì)菌感染區(qū)域特異性富集，在正常組織中快速清除。

圖2. 基于卟啉光敏劑的細(xì)菌診療。

3.2?聚集誘導(dǎo)發(fā)光型光敏劑

聚集誘導(dǎo)發(fā)光(AIE)型光敏劑是一類新興的小分子光敏劑。有別于ACQ型光敏劑，AIE型光敏劑在溶解狀態(tài)下無熒光發(fā)射，而在聚集狀態(tài)下呈現(xiàn)強(qiáng)烈的熒光發(fā)射信號(hào)，并顯示光動(dòng)力活性。這一獨(dú)特的光學(xué)性能促使該類光敏劑具有良好的光穩(wěn)定性，無自淬滅困擾；在影像診斷過程中表現(xiàn)出高信噪比、低檢測(cè)限等優(yōu)勢(shì)。盡管如此，AIE型光敏劑也不可避免的存在一些缺陷，如ROS產(chǎn)率低和細(xì)菌靶向性差。研究顯示，向AIE分子中引入電子供體和電子受體結(jié)構(gòu)，可有效拓寬其光吸收，提高其摩爾吸光系數(shù)，從而增強(qiáng)光敏劑的ROS產(chǎn)率。而AIE光敏劑的細(xì)菌靶向診療則可通過以下手段實(shí)現(xiàn)：1)對(duì)AIE分子修飾細(xì)菌靶向因子，如陽離子基團(tuán)、多肽、單克隆抗體等；2)引入噬菌體；3)代謝性生物分子標(biāo)記。

在胞內(nèi)菌感染領(lǐng)域，AIE型光敏劑也獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。細(xì)胞內(nèi)病原體感染是臨床抗感染治療面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前，臨床上抗胞內(nèi)菌感染治療的常用策略是長(zhǎng)期使用高劑量抗菌藥物，極易引發(fā)不良反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。有研究顯示，用細(xì)菌代謝性前體D-丙氨酸修飾AIE光敏劑后，可有效用于胞內(nèi)菌感染的光學(xué)可視化和在體消融(圖3a)。經(jīng)細(xì)胞代謝，該修飾物(TPEPy-D-Ala)插入細(xì)菌的肽聚糖，AIE分子在細(xì)菌表面發(fā)生聚集，觸發(fā)熒光發(fā)射，以點(diǎn)亮細(xì)菌(圖3b)。進(jìn)一步光照射后，TPEPy-D-Ala高效產(chǎn)生單線態(tài)氧，最小抑菌濃度為20±0.5 μg/mL，遠(yuǎn)低于臨床常用的抗菌藥萬古霉素(100 μg/mL)。此外，半胱天冬酶-1敏感肽偶聯(lián)的AIE光敏劑，也可用于胞內(nèi)菌的診斷和光治療(圖3c)。被巨噬細(xì)胞攝取后，該偶聯(lián)物(PyTPE-CRP)被吞噬體中高表達(dá)的半胱天冬酶-1裂解，釋放AIE光敏劑。在胞內(nèi)的親水環(huán)境下，疏水性的AIE分子發(fā)生自聚集，激活熒光成像和光動(dòng)力抗菌性能(圖3d)。由于ROS極短的半衰期和細(xì)菌特異性的酶響應(yīng)活性，PyTPE-CRP偶聯(lián)物有望在高效抗菌的同時(shí)而不損傷巨噬細(xì)胞(圖3e, f)。

圖3. AIE型光敏劑在胞內(nèi)菌感染診療中的應(yīng)用。

3.3?納米光敏劑

近年來，納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展極大地改變了疾病診療理念。利用納米技術(shù)制備而成的納米級(jí)光敏劑，是一類本身就具有光敏特性的納米粒，而非傳統(tǒng)的小分子物質(zhì)。它們通常無需額外的增溶劑便可分散在水中，為躲避機(jī)體防御系統(tǒng)和血循環(huán)的清除提供潛在條件。目前常見的納米光敏劑主要有量子點(diǎn)、二氧化鈦、介孔硅、富勒烯、金、釕、上轉(zhuǎn)化納米粒，以及二硫化鉬和黑磷納米片等。其中，金納米粒和上轉(zhuǎn)化納米粒在細(xì)菌感染的診療領(lǐng)域十分有潛力。

Sun等制備了上轉(zhuǎn)化納米納米粒子(UCNPs)和蛋黃殼結(jié)構(gòu)的金納米粒子(AuYS)的異質(zhì)二聚體，用于定量分析耐多粘菌素B型大腸桿菌。這種材料會(huì)產(chǎn)生圓二色性(CD)和上轉(zhuǎn)換發(fā)光(UCL)兩種信號(hào)?；谂cUCNPs耦合的多粘菌素B的濃度，該體系可通過雙信號(hào)有效檢測(cè)細(xì)菌的多粘菌素B耐藥水平。在980 nm激光照射下，納米體系顯示了良好的UCL成像性能，成功分辨多粘菌素B敏感菌株和耐藥菌株所誘導(dǎo)的小鼠感染，并對(duì)其進(jìn)行光動(dòng)力治療。這種新型的雙模異質(zhì)二聚體對(duì)耐藥性細(xì)菌的監(jiān)測(cè)和控制表現(xiàn)出了良好的應(yīng)用價(jià)值。

與ACQ和AIE型小分子光敏劑相比，納米光敏劑顯示了更好的可調(diào)諧性、生理穩(wěn)定性和多功能性等。然而，值得注意的是，許多無機(jī)納米光敏劑都具有劑量依賴性的毒副作用。重復(fù)用藥時(shí)，存在蓄積毒性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，研發(fā)具有良好安全性和高度可降解性的納米光敏劑是未來的研究熱點(diǎn)。

圖4. 基于金納米粒和上轉(zhuǎn)化納米粒的細(xì)菌感染診療。

IV?基于聲動(dòng)力策略的細(xì)菌診療

相較于光動(dòng)力技術(shù)而言，聲動(dòng)力利用超聲作為激發(fā)手段，對(duì)機(jī)體組織具有良好的穿透深度，可以彌補(bǔ)光激發(fā)治療所帶來的不足。不同于光動(dòng)力技術(shù)，聲動(dòng)力所用的激發(fā)源為20 kHZ-3 MHz的低頻超聲波，對(duì)軟組織的穿透深度高達(dá)10 cm，可有效作用于機(jī)體深部病灶。并且該波段范圍內(nèi)的超聲波不會(huì)引發(fā)熱效應(yīng)，對(duì)病灶周圍組織的副作用較小，可實(shí)現(xiàn)深部疾病高效、無創(chuàng)治療，極大地解決了光動(dòng)力技術(shù)的穿透深度瓶頸。但是聲動(dòng)力策略在臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用中，仍存在不足。聲動(dòng)力過程中，由于聲波的能量利用效率相對(duì)較低，單一使用聲動(dòng)力療法往往療效不佳，難以及時(shí)且徹底的清除細(xì)菌感染。所幸，現(xiàn)階段研究提出了以下幾種解決方案。
4.1?細(xì)菌特異性納米系統(tǒng)

細(xì)菌感染具有較強(qiáng)的異質(zhì)性和適應(yīng)性，并與其他炎性疾病(如無菌性炎癥和腫瘤)的微環(huán)境高度相似，呈現(xiàn)弱酸性，且具有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等現(xiàn)象，加大了精準(zhǔn)診療的難度。有別于臨床探針靶向細(xì)菌微環(huán)境的策略，利用細(xì)菌與宿主細(xì)胞某些代謝通路的不同，研發(fā)基于細(xì)菌特異性代謝途徑的靶向納米系統(tǒng)，有望克服臨床細(xì)菌感染診療的低特異性缺點(diǎn)，且避免了抗體、抗菌肽、抗生素等介導(dǎo)的特異性靶向探針成本高、穩(wěn)定性差、易受耐藥性影響的問題，為細(xì)菌感染的精準(zhǔn)診療提供新思路。

龐鑫博士等制備了麥芽六糖修飾的納米脂質(zhì)體，并用其裝載聲敏劑紫紅素18(圖5a)。在細(xì)菌特異性麥芽糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的幫助下，該納米體系可靶向遞送聲敏劑至細(xì)菌感染部位，以實(shí)現(xiàn)細(xì)菌感染的近紅外熒光、光聲影像診斷；并能夠精準(zhǔn)區(qū)分細(xì)菌感染與無菌性炎癥和腫瘤(圖5b)。在磁共振成像技術(shù)的可視化監(jiān)測(cè)下，該聲動(dòng)力介導(dǎo)的抗菌治療徹底清除了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所誘導(dǎo)的膿性肌炎，實(shí)現(xiàn)了精確診斷、高效治療、以及實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)療效為一體的聲動(dòng)力抗菌策略。

圖5. 改良增效型聲動(dòng)力策略在細(xì)菌診療中的應(yīng)用。

4.2?聯(lián)合療法

將抗菌聲動(dòng)力療法與其他治療模式相聯(lián)用，是一種近年來常用的高效抗菌策略。它能夠增強(qiáng)細(xì)菌對(duì)聲動(dòng)力策略的敏感性，打破聲動(dòng)力治療中存活細(xì)菌的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)。在聲動(dòng)力過程中，超聲波僅輻照疾病部位，而ROS又具有非特異性的作用機(jī)制和極低的致突變性。因此，基于聲動(dòng)力策略的聯(lián)合療法有效降低了重疊毒性，提高了疾病治療的系統(tǒng)安全性，且不易誘導(dǎo)交差抗性的產(chǎn)生。由于目前常用的聲敏劑大多來源于光敏劑，聲動(dòng)力策略被廣泛與光動(dòng)力策略相聯(lián)合。Wang等人利用上轉(zhuǎn)化材料包裹Fe3O4納米粒，并在表面修飾血卟啉單甲醚(HMME)，制備了殼-核結(jié)構(gòu)的多功能納米平臺(tái)。該納米體系可通過Fe3O4的磁共振成像性能，診斷小鼠細(xì)菌感染。外加激光(1 W cm?2, 10 min)和超聲(2 W cm?2, 10 min)刺激后，敏感劑HMME的光/聲動(dòng)力活性被有效激活，大量產(chǎn)生ROS，對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的殺傷率高達(dá)100%。

本課題組提出了一種用于橋接抗菌聲動(dòng)力療法和抗毒素免疫療法的生物啟發(fā)策略(圖5c)。利用基因工程改造技術(shù)在細(xì)胞膜表面定向展示用來中和金黃色葡萄球菌α-毒素的抗體，并用此細(xì)胞膜形成納米囊泡，進(jìn)行聲敏劑的包封。體內(nèi)光學(xué)成像顯示，抗體導(dǎo)向的納米捕獲器可以成功定位金黃色葡萄球菌感染部位，并準(zhǔn)確地區(qū)分細(xì)菌感染病灶和無菌性炎癥。超聲刺激后(1 MHz, 0.97 W cm?2, 50%脈沖周期, 8 min)，該仿生納米平臺(tái)一方面可通過抗體-毒素相互作用精準(zhǔn)的的捕獲細(xì)菌所分泌的致命毒素，另一方面，高產(chǎn)的ROS可有效殺死病菌(圖5d, e)。這種聲動(dòng)力/免疫聯(lián)合療法可徹底治愈耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的肌炎小鼠。雖然現(xiàn)有的改良增效型ROS聲療體系能較好地對(duì)抗耐藥菌感染，但是依然面臨著實(shí)際應(yīng)答率低，制備繁瑣、成本較高、操作復(fù)雜(如需同時(shí)外加光源和超聲刺激)等問題。因而，研發(fā)更為廉價(jià)易得且簡(jiǎn)便的改良增效型聲動(dòng)力聯(lián)合治療體系意義重大。

4.3?產(chǎn)氧納米酶

在聲動(dòng)力過程中，ROS的產(chǎn)生高度依賴聲敏劑周圍的氧氣濃度。而乏氧的細(xì)菌感染微環(huán)境極大地限制了ROS的產(chǎn)生，降低了聲動(dòng)力策略的抗菌活性。此外，聲動(dòng)力過程中快速的氧氣消耗也進(jìn)一步阻礙其治療效果。因此研發(fā)具有產(chǎn)氧功能的納米酶，改善乏氧微環(huán)境，可有效增敏聲動(dòng)力策略。而賦予納米酶可控的刺激響應(yīng)性，則能夠在精準(zhǔn)調(diào)控氧氣產(chǎn)生的同時(shí)，降低酶促反應(yīng)相關(guān)的潛在毒副作用。

本課題組將Pd@Pt納米片與有機(jī)聲敏劑 (T790)橋接，構(gòu)建了一種超聲響應(yīng)的納米酶系統(tǒng)(圖5f)。聲敏劑的修飾阻斷了Pd@Pt納米片的過氧化氫酶活性；而在超聲刺激下，該納米酶活性迅速恢復(fù)，以催化內(nèi)源性H2O2分解為O2，增敏聲動(dòng)力療法(圖5g, h)。在納米酶系統(tǒng)的三模態(tài)(熒光、光聲、CT)影像診斷指導(dǎo)下，小鼠細(xì)菌感染病灶被精準(zhǔn)定位。外加超聲后(1 MHz, 0.97 W cm?2, 50%脈沖周期, 8 min)，聲敏劑被有效激活產(chǎn)生ROS的同時(shí)，納米體系的也重獲酶活性，以產(chǎn)氧增敏ROS高產(chǎn)，從而徹底清除小鼠耐藥菌感染。這種酶活性的“開關(guān)”效應(yīng)對(duì)于降低納米酶在正常組織中的毒副作用，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的、可控的、疾病位點(diǎn)特定的酶催化效應(yīng)尤為重要。

V?展望

由于敏感劑的內(nèi)在光學(xué)特性和ROS的廣譜抗菌活性，光/聲動(dòng)力策略在細(xì)菌的診斷和治療領(lǐng)域極具優(yōu)勢(shì)，并取得了很大的進(jìn)展，未來的潛在研究熱點(diǎn)有：

(1)優(yōu)化現(xiàn)有光/聲敏劑，研發(fā)新型光敏劑以高產(chǎn)ROS，尤其是高殺傷性的羥基自由基。

(2)利用細(xì)菌特異性鐵代謝途徑(如鐵載體)，實(shí)現(xiàn)光/聲敏劑的高效胞內(nèi)遞送，有效逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性。

(3)放射性核素標(biāo)記光/聲敏劑，以整合臨床核醫(yī)學(xué)成像和放射療法。

作者簡(jiǎn)介

龐鑫 博士

本文第一&通訊作者

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

▍主要研究領(lǐng)域
主要從事超聲響應(yīng)型診療一體化納米探針構(gòu)建及其在細(xì)菌感染中的應(yīng)用研究。具體包括(1)基于生物啟發(fā)策略的納米聲敏劑構(gòu)建；(2)生物正交剪切反應(yīng)在細(xì)菌感染診療中的應(yīng)用；(3)改良增效型聲動(dòng)力療法的探索。

▍主要研究成果

在Advanced Materials、Advanced Functional Materials、ACS Nano、Pharmacology Therapeutics、Journal of Controlled Release等高影響力學(xué)術(shù)期刊以第一作者或通訊作者發(fā)表論文20 余篇(IF>10論文7篇)。所提出的“一箭雙雕”聲免疫抗菌策略被Advanced Science News專題報(bào)道并獲國家專利授權(quán)2項(xiàng)。

▍Email:?pangxin116@163.com

劉剛

本文通訊作者

廈門大學(xué) 特聘教授

▍主要研究領(lǐng)域

主要從事分子影像探針、生物醫(yī)用高分子、藥物/基因傳輸體系等工作。

▍主要研究成果

國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、優(yōu)秀青年基金獲得者，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)理事，中國生物材料學(xué)會(huì)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)分子影像學(xué)組副組長(zhǎng)。入選中組部萬人計(jì)劃青年拔尖人才、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、福建省科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才等。近年作為通訊作者在PNAS、Nat Commun、Sci Adv、JACS、Adv Mater等國際知名雜志發(fā)表SCI論文80余篇，并入選科睿唯安(Clarivate Analytics)2019年度全球“高被引科學(xué)家”榜單。參編全國高校規(guī)劃教材4部、英文專著12部。獲得國家專利授權(quán)9項(xiàng)，其中2項(xiàng)進(jìn)行了企業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)移及臨床轉(zhuǎn)化。

▍Email:?gangliu.cmitm@xmu.edu.cn

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