3月8日，上?？萍即髮W生命科學與技術學院王皞鵬課題組聯(lián)合復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院吳海濤團隊、中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心許琛琦實驗室、上海市第一人民醫(yī)院宋獻民課題組在《細胞研究》（Cell?Research）上發(fā)表了題為?“Tuning Charge Density of Chimeric Antigen Receptor Optimizes Tonic Signaling and CAR-T Cell Fitness”?（調節(jié)CAR電荷密度優(yōu)化基底信號與CAR-T抗腫瘤能力）的研究論文，并被雜志列為精選論文（Featured Article）。該論文闡明CAR-T細胞中基底信號形成機制，并開發(fā)了基于基底信號調控的CAR理性設計平臺， 為推進CAR-T細胞治療實體瘤提供新策略。

CAR-T細胞治療是通過在T細胞上表達嵌合型抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR），使其在患者體內識別并殺傷腫瘤細胞的一種腫瘤免疫療法。CAR-T療法在血液腫瘤的治療中展現(xiàn)出顯著效果，多種CAR-T細胞產品已獲批上市，但在治療實體瘤方面一直療效不佳，其中一個重要原因是CAR-T 細胞容易功能耗竭。這一直是實體腫瘤CAR-T治療的瓶頸所在。

近期研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)實體腫瘤CAR受體在無腫瘤抗原刺激時，仍然會產生一種持續(xù)的基底信號，而這種基底信號會持續(xù)刺激CAR-T細胞，導致后者功能耗竭。同時，基底信號的過度不足也會影響CAR-T細胞的持續(xù)和療效。因此，了解基底信號形成和維持的機制是解決上述難題的關鍵。

本工作中，研究人員首次揭示了CAR受體表面正電荷斑塊（PCP）介導的靜電作用是基底信號的重要發(fā)生機制（圖1）。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)靶向實體瘤的CAR-T細胞往往會因為基底信號強度過高導致自發(fā)耗竭，可以通過提高鹽離子濃度或者縮小PCP的方法來減弱實體瘤CAR-T細胞的基底信號，提高它們的體內生存優(yōu)勢。然而，某些治療血液腫瘤的CAR-T細胞會因為基底信號強度不足導致持續(xù)能力不夠，如CD19、CD22 CAR等，可通過增大PCP的方法來增強該類CAR-T細胞的基底信號，增強它們的體內持續(xù)能力。

（臨床中常見的10種CAR的設計。其中藍色為正電荷基團，紅色為負電荷基團。）

本工作還建立了CAR理性設計的理論體系，能為CAR的結構設計提供評價指導和功能預測，大大加速CAR-T的研發(fā)效率和進程，進而推動腫瘤尤其是實體瘤CAR-T治療研究領域的發(fā)展(圖2)。

上海科技大學聯(lián)合培養(yǎng)博士、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院陳健，上?？萍即髮W博士研究生邱士真及上?？萍即髮W博士畢業(yè)生李文濤為論文共同第一作者。王皞鵬研究員、吳海濤教授、許琛琦研究員和宋獻民教授為共同通訊作者。上?？萍即髮W為第一完成單位。上?？萍即髮W范高峰課題組、中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心柳欣課題組參與研究。本研究得到上海科技大學生命學院分子細胞平臺、分子影像平臺、生物質譜平臺和國家蛋白質科學中心（上海）動物設施的技術支持，并獲得國家重點研發(fā)計劃資助項目、上?？萍即髮W“雙一流”創(chuàng)投基金、上?？萍即髮W生物分子與精準醫(yī)學科學中心、上海地方高校能力建設項目、國家自然科學基金以及上海市自然科學基金的經費支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00789-0