表皮生長因子（Epidermal Growth Factor，EGF）于1962年被美國科學家斯坦利·科恩(Stanley Cohen)博士首次從動物內(nèi)臟和外分泌腺中發(fā)現(xiàn)，并被確認結(jié)構(gòu)，這是人類首次分離出能夠控制細胞生長的細胞因子[1]。自此，有關(guān)生長因子的研究掀開新的篇章。1986年，科恩博士和麗塔·列維-蒙塔爾奇尼(Rita Levi-Montalcini)因發(fā)現(xiàn)表皮生長因子而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

根據(jù)功能的不同，細胞因子可大致分為六大類：白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化因子和生長因子。生長因子主要包括表皮細胞生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子（FGF）、VEGF（血管生成因子）、PDGF（血小板源性生長因子）、角質(zhì)細胞生長因子（KGF）和神經(jīng)生長因子(NGF)等，而這些生長因子在干細胞培養(yǎng)過程中均存在顯著表達的現(xiàn)象，尤其是在圍產(chǎn)組織干細胞的培養(yǎng)過程中。生長因子的表達，對于干細胞的增殖具有促進效果。

分子結(jié)構(gòu)

EGF是最早確立結(jié)構(gòu)的生長因子，等電點為4.6，分子量為6045Da ，是由53個AA殘基組成的分子多肽，含3個鏈內(nèi)二硫鍵(6-20， 14-31， 33-42，以EGF的AA序列號為例)。不同組織來源的EGF結(jié)構(gòu)略有差異，一般同源性在70%左右。EGF分子中不含丙氨酸、苯丙氨酸和賴氨酸，其氨酸序列見下:

作用原理

EGF 通過與表皮生長因子受體 EGFR 結(jié)合發(fā)揮其活性。EGFR 屬于受體酪氨酸激酶家族，當沒有受體結(jié)合時處于失活狀態(tài)。EGF 與受體結(jié)合后引起受體二聚化，激活受體的酪氨酸殘基自磷酸化，被激活的受體招募不同的信號序列蛋白，如刺激 Ras 蛋白，活化的 Ras 蛋白引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，或激活磷脂酰肌醇激酶-3 (PI3K)、AKT 等信號傳遞通路，通過這些信號通路將有絲分裂信號從細胞外傳遞至細胞內(nèi)，引起基因轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)控細胞增殖、分化及凋亡。當信號失活后，EGF 與 EGFR 復(fù)合物降解或再循環(huán)到細胞表面。

EGF的作用極為廣泛，是器官損傷后細胞恢復(fù)正常和治療的最重要因子之一，能促進細胞的增殖和移植，對炎癥疾病的治療起著重要的作用。EGF對篩選腫瘤治療方案、判斷腫瘤預(yù)后，以及治療胃潰瘍、緩解肝功能衰竭等均有重要意義。臨床可采用放射免疫法（RIA）或雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清或體液中EGF的含量。

表皮生長因子測定可用于診斷各種腫瘤和潰瘍病

升高：許多腫瘤中有EGF及其受體的異常表達，且與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后有密切關(guān)系，如胃癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤等。在胃癌患者中，胃癌細胞分化程度越低，EGF水平越高；中晚期胃癌患者血清EGF水平高于早期患者。EGF及其受體在肝癌組織及癌前病變組織中也明顯升高。

降低：EGF對消化系統(tǒng)具有廣泛的生物效應(yīng)，可刺激靶細胞DNA合成，調(diào)節(jié)細胞防御及胃腸道分泌，可作用于壁細胞，抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，因此EGF可能是胃腸黏膜的天然促生長因子，故與消化性潰瘍的發(fā)生有關(guān)，十二指腸潰瘍患者的胃液和血清中的EGF含量均顯著降低。

生物學效應(yīng)

EGF可通過信號傳導(dǎo)，引起細胞內(nèi)一系列生化變化，啟動與細胞分裂有關(guān)基因的表達，使靜止期細胞進入細胞分裂期，從而使細胞進入增殖階段，因此它的生物學效應(yīng)包括:

1. 促進低分子量化合物從細胞外主動運至細胞內(nèi)，以增加細胞的營養(yǎng)物質(zhì)；

2. 活化糖酵解作用以增加呼吸代謝，激活磷酸果糖激酶；

3. 刺激細胞外大分子的合成，如透明質(zhì)酸和糖蛋白；

4. 活化RNA和蛋白質(zhì)合成；

5. 促進DNA的合成；

6. 促進細胞增殖促進機體一些物質(zhì)如果酸、前列腺素等的合成。?

EGF可通過受體系統(tǒng)將有絲分裂信號從細胞外傳遞到細胞內(nèi)，從而有效調(diào)節(jié)細胞對外界刺激的反應(yīng)、細胞增生、存活、黏附、遷移和分化、細胞存活及生長狀況等。EGF被廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面愈合、肝損傷修復(fù)和再生、神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)、賦活腸胃、眼角膜治療以及皮膚抗衰等臨床領(lǐng)域。

EGF受體在腎損傷性別差異中的作用

美國田納西州納什維爾范德比爾特大學腎病中心的Raymond C. Harris團隊，于2019年7月在知名學術(shù)期刊《J Am Soc Nephrol》上發(fā)表了題為“The Role of the EGF Receptor in Sex Differences in Kidney Injury”的文章[2]，為我們揭示了腎臟損傷中存在性別差異這一有趣現(xiàn)象。研究結(jié)果表明，EGF在性別間表達的差異可能是慢性腎病在發(fā)病率和進展率的性別差異因素之一。

乳脂球EGF因子8在急性胰腺炎發(fā)生時保護機體的機制研究

2021年，知名學術(shù)期刊《Clinical and Translational Medicine》在線發(fā)表了西安交通大學 Rongqian Wu 教授團隊的最新成果：“Milk fat globule EGF factor 8 restores mitochondrial function via integrin-medicated activation of the FAK-STAT3 signaling pathway in acute pancreatitis”[2]。該團隊發(fā)現(xiàn)，在臨床急性胰腺炎發(fā)生時，乳脂球EGF因子8是一種內(nèi)源性的保護介質(zhì)。乳脂球EGF因子8輸注后，可以通過激活整合素- FAK-STAT3信號通路使線粒體功能得到恢復(fù)，進而在誘發(fā)臨床急性胰腺炎時對機體起到保護作用。靶向乳脂球EGF因子8也成為治療臨床急性胰腺炎的新策略。

表皮生長因子是人體內(nèi)非常重要的多肽生長因子，各組織內(nèi)都有分布，具有廣泛的生物學功能，大量的研究結(jié)果證明了它對于機體的重要性。在應(yīng)用市場領(lǐng)域，重組EGF蛋白是最為活躍的細胞因子之一。隨著不斷臨床研究工作的不斷深入， EGF未來廣闊的市場潛量必然會更加引人注目。

參考資料：

[1]聶彩輝, 徐寒梅. 多肽藥物的發(fā)展現(xiàn)狀[J]. 藥學進展, 2014(3):196-202.

[2]Ming-zhi Zhang,Kensuke Sasaki,Yan Li,et al.The Role of the EGF Receptor in Sex Differences in Kidney Injury.J Am Soc Nephrol.23: 854–867, 2019

[3]Ren Y, Liu W, zhang L, et al. Milk fat globule EGF factor 8 restores?mitochondrial function via integrin-medicated activation of the FAK-STAT3 signaling pathway in acute pancreatitis.?Clin Transl Med .?2021;11:1–17.

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