前言

3月21日是世界睡眠日，期望所有人都能“3,2,1,倒頭就睡”。而3月15日至21日也是全國知曉健康睡眠周，引導中國人關(guān)注睡眠障礙及相關(guān)疾病。

褪黑素作為一種調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的激素，是很多失眠患者的心頭好。研究發(fā)現(xiàn)，除了助眠，褪黑素在免疫系統(tǒng)中也發(fā)揮著復雜且重要的作用，比如抗炎。慢性炎癥在心血管疾病、自身免疫性疾病、代謝紊亂和精神疾病等許多常見病理生理過程中都起著關(guān)鍵作用。不過，過往的研究主要在動物水平上證明了這一點，針對人類的臨床試驗相對較少。

愛思唯爾旗下全醫(yī)學信息平臺ClinicalKey中，期刊Brain, Behavior and Immunity（《大腦，行為和免疫》）發(fā)表了一篇論文，研究者對31篇已發(fā)表的褪黑素與抗炎的研究進行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以考察外源性褪黑素是否降低了人體內(nèi)炎癥標志物的水平。

炎癥治療的困境

目前針對炎癥最常用的治療方式是藥物治療，如以阿司匹林為代表的非甾體類抗炎藥( NSAIDs )、糖皮質(zhì)激素和生物制劑(如英夫利昔單抗和依那西普)。

然而，長期使用這些藥物會產(chǎn)生嚴重的不良反應，如非甾體類抗炎藥引起的胃潰瘍和消化道出血，以及糖皮質(zhì)激素和生物制劑的感染風險。尤其對那些有內(nèi)科合并癥的患者，這些影響更為嚴重。因此，除了具有抗血小板聚集特性的阿司匹林和在器官移植中使用的糖皮質(zhì)激素，上述藥物在臨床上并不作為常規(guī)的長期預防性抗炎藥物使用。

由于處方藥的這種潛在風險，人們研究了各種非處方藥補充劑作為預防和治療炎癥的替代選擇。

褪黑素與炎癥

褪黑素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)是必需氨基酸色氨酸的衍生物，由松果體產(chǎn)生。視交叉上核感受光暗，向松果體發(fā)送信號，控制褪黑素的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。

褪黑素還可通過多種機制發(fā)揮抗炎作用：

• 一方面，它通過清除自由基，減少各個器官中的大分子損傷，同時還可以激活抗氧化防御系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶和葡萄糖-6磷酸脫氫酶；

• 另一方面，在基因水平上，褪黑素阻止核因子-κB(NF-κB)轉(zhuǎn)位到細胞核，使其與脫氧核糖核酸結(jié)合，阻止炎性細胞因子，包括白細胞介素（IL）如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)的轉(zhuǎn)錄和翻譯上調(diào)。褪黑素還能夠下調(diào)炎癥激活中的關(guān)鍵角色5-脂氧合酶的表達；

• 另外，它還能抑制白細胞與內(nèi)皮細胞黏附所必需的黏附分子的產(chǎn)生，從而減少白細胞的遷移和水腫，這也是先天炎癥反應的一個關(guān)鍵組成部分。

  
  

過往研究表明，褪黑素的抗炎作用取決于炎癥的不同階段。它似乎在早期炎癥中具有促炎作用，在晚期炎癥中具有抗炎作用。在炎癥的早期階段，褪黑素激活包括磷脂酶A2和花生四烯酸5-脂氧合酶在內(nèi)的促炎介質(zhì)，這種激活是短暫的，在2-3小時內(nèi)消失。在炎癥晚期(主要是導致許多疾病過程的慢性炎癥)，褪黑素通過下調(diào)前述炎癥介質(zhì)和促炎細胞因子以及減少氧化應激來發(fā)揮抗炎作用。

褪黑素對不同炎癥標志物的影響

本次研究共納入31項臨床試驗，涉及1517名參與者。通過從這些研究中提取數(shù)據(jù)，并使用隨機效應模型進行薈萃分析，以計算標準化平均差異(SMDs，即Cohen’s d)。

結(jié)果顯示，褪黑素可顯著降低以下因子的表達：

• IL-1(SMD?1.64；p=0.008)

• IL-6(SMD-3.84；p<0.001)

• IL-8(SMD?21.06；p<0.001)

• TNF(SMD?1.54;??P=0.002)

但對C反應蛋白無顯著影響(SMD?0.18；P=0.62)。

在消除了各類研究偏倚后顯示，褪黑素可顯著降低以下因子表達：

• IL-1(SMD?1.11；p=0.006)

• IL-6(SMD?1.91；p=0.001)

• IL-8(SMD-13.46；p<0.001)

但對TNF(SMD ?0.45；p=0.19)無顯著影響。

此外，還有幾個有趣的發(fā)現(xiàn)是，受試者年齡越小，褪黑素對IL-6和TNF的抑制作用越強，說明年齡越小，褪黑素的抗炎作用越強。而且對于IL-6，靜脈注射褪黑素顯示出了更強的抗炎作用；而對于IL-8，相對于預防性的攝入褪黑素，以治療為目的褪黑素攝入，其抗炎作用更強。

其他的諸如健康與非健康參與者、褪黑素劑量(無論何種給藥途徑)、口服褪黑素劑量、靜脈注射褪黑素劑量、治療持續(xù)時間以及睡眠等因素，都不會影響褪黑素的抗炎作用。

褪黑素是抗炎的好選擇么？

一般認為，如果一種藥物對某種炎癥標志物的SMD＞0.8說明其抗炎效果比較明顯。在本次研究中，褪黑素對IL-1、IL-6和IL-8的SMD均＞1。這表明褪黑素的抗炎作用與其他研究中顯示的他汀類藥物相當(各種炎癥標志物的SMDs從1.3到4.3)，并且比姜黃素(各種炎癥標志物的SMDs從不顯著到2.1)、魚油(各種炎癥標志物的SMDs從不顯著到1.2)、益生菌(各種炎癥標志物的SMDs從不顯著到0.5)更強。

老年人及失眠人群或成為最大受益者

本項研究表明，外源性褪黑素可降低炎癥標志物水平，而且其安全、副作用很少的特點使它有望成為預防和輔助治療炎癥性疾病的優(yōu)秀藥物。

由于慢性炎癥隨著年齡的增長而增加，而且其在許多影響老年疾病的病因中扮演著重要角色，因此褪黑素有可能在老年人身上得到廣泛使用。尤其對于需要同時使用多種藥物的老年人，褪黑素不易于其他藥物發(fā)生不良反應的優(yōu)勢使其更適合老年人。

此外，睡眠障礙本身會增加全身炎癥，所以患有慢性炎癥性疾病的失眠人群以及患有失眠的老年人可能會特別受益于褪黑素。

本文作者：楠哥